L'inspiration profonde comme stratégie principale pour la radiothérapie localement avancée du cancer du poumon (INHALE)

Contexte Le cancer du poumon demeure une cause majeure de morbidité et de mortalité par cancer. Au Danemark, l'incidence a montré une légère mais robuste diminution au cours des 10 dernières années chez les hommes, mais l'incidence chez les femmes continue d'augmenter. La survie relative à 5 ans n'est que de 11 % pour les hommes et de 15 % pour les femmes. Alors que la chirurgie est le traitement de choix au stade précoce de la maladie, la radiothérapie associée à la chimiothérapie est la seule modalité de traitement ayant un potentiel curatif chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) inopérable localement avancé. Malheureusement, la survie globale reste médiocre et la progression ou les récidives loco-régionales de la maladie sont fréquentes. Des études cliniques ont indiqué une relation dose-réponse de rayonnement, suggérant qu'une dose de rayonnement plus élevée améliorerait le contrôle local. Cependant, dans un récent essai randomisé de phase III RTOG0617, de la dose standard (60 Gy) par rapport à la dose élevée (74 Gy) de chimio-radiothérapie concomitante, la survie globale était la plus faible dans le bras à dose élevée. Bien que la toxicité ne soit peut-être pas la seule explication du résultat négatif de RTOG0617, un taux accru de toxicité de haut niveau dans le bras 74 Gy est certainement une préoccupation majeure : cet essai met en outre en évidence la compréhension actuelle limitée des mécanismes des toxicités liées au traitement et comment ils limitent nos tentatives d'augmenter le contrôle local.

Les effets secondaires liés à la radiothérapie sont graves, mais difficiles à évaluer et à quantifier. CTC AE est l'outil de référence général pour mesurer les événements indésirables. Cependant, de nombreux patients présentent une comorbidité cardiaque et pulmonaire avant la radiothérapie et il peut être difficile de distinguer complètement la comorbidité et la toxicité liée au traitement, même s'il existe des données de référence fiables. La symptomatologie de la pneumonite est peu corrélée aux résultats radiologiques et à une diminution de la fonction pulmonaire. La toxicité cardiaque radio-induite est contestée dans ce groupe de patients et toutes les réponses physiologiques à la radiothérapie ne sont pas entièrement comprises. Les toxicités graves ou même mortelles après une radiothérapie à haute dose sont sous-rapportées dans les essais prospectifs, très probablement parce que les mécanismes et la durée de la toxicité étaient différents de ceux attendus. Une étude rétrospective récente13 a décrit une corrélation positive entre la dose de traitement délivrée et une augmentation de la densité du tissu pulmonaire après le traitement, mesurée sur des tomodensitogrammes de suivi consécutifs. Aucune corrélation avec les résultats cliniques n'a été faite.

En conclusion, la compréhension de la toxicité pulmonaire radio-induite est encore limitée. Des mesures fiables de la toxicité sont fortement justifiées afin de réaliser des essais prospectifs améliorant les résultats thérapeutiques des patients atteints de cancer du poumon.

En radiothérapie DIBH, les patients retiennent leur souffle pendant l'imagerie pour la planification de la radiothérapie et pendant l'administration de la radiothérapie. Le DIBH entraîne de profonds changements anatomiques : le mouvement de la tumeur est minimisé, le cœur est tiré vers le bas et les poumons sont gonflés et éloignent le sain du volume cible. Le DIBH est désormais le traitement standard pour les patients atteints de lymphome hodgkinien médiastinal et de cancer du sein. Cette technique est simple, économique et épargne le cœur et les poumons sans nuire aux autres organes sains ni à la cible. Cependant, les tumeurs pulmonaires représentent un défi supplémentaire car elles sont mobiles : leur position quotidienne doit être évaluée de manière fiable afin d'éviter de sous-doser la tumeur et de surdoser le poumon sain. Les chercheurs ont récemment réalisé une étude pilote basée sur 17 patients atteints d'un cancer du poumon et ont constaté que la plupart les patients ont pu maintenir plusieurs apnées consécutives en inspiration profonde toutes les 20 secondes tout au long de la radiothérapie. Aucune corrélation entre la valeur FEV1 et la capacité à effectuer DIBH n'a été observée. La plage de FEV1 pour les 17 patients était de 1,2 à 3,2 litres (44 à 67 % de la valeur prédite). Les patients étaient planifiés à la fois en DIBH et en respiration libre mais traités en respiration libre. Les plans DIBH ont entraîné une dose pulmonaire significativement plus faible. Cependant, il a été observé précédemment que pour certains patients sélectionnés avec des cibles multiples, le DIBH n'est pas la meilleure option de traitement. Cela souligne l'importance d'une enquête complète sur les avantages et les inconvénients potentiels du DIBH chez les patients atteints d'un cancer du poumon.

L'objectif principal d'INHALE est d'étudier la faisabilité d'une radiothérapie sûre et précise du cancer du poumon DIBH. Les objectifs secondaires d'INHALE sont d'étudier le potentiel de la radiothérapie du cancer du poumon DIBH pour réduire la toxicité du traitement et d'explorer des paramètres de toxicité fiables et gérables sur le plan logistique.

Questions de recherche clés

1a. Le DIBH est-il bien toléré par les patients atteints d'un cancer du poumon tout au long de leur traitement ?

1b. La dose prescrite peut-elle être administrée de manière précise et reproductible à la cible dans DIBH ?

1c. Le DIBH est-il sûr ?

1. ré. Quelle est la survie globale et la survie sans progression locale des patients traités par INHALE ?
2. un. Le DIBH est-il dosimétriquement bénéfique pour tous les patients ?

2b. Quelle est l'étendue du bénéfice dosimétrique du DIBH ? 3a. Est-il possible de mesurer de manière pragmatique les lésions pulmonaires radio-induites (RILD) chez les patients atteints d'un cancer du poumon ? 3b. Les mesures basées sur l'image peuvent-elles être utilisées pour l'évaluation de la toxicité ?

Méthodes

INHALE est avant tout une étude de faisabilité. Il sera basé sur l'inclusion prospective de 80 patients atteints d'un CBNPC localement avancé pour un traitement en DIBH. Tous les patients atteints de NSCLC référés pour une chimio-radiothérapie concomitante ou séquentielle peuvent être inclus dans INHALE. Pour les questions de recherche sur la toxicité secondaire, une cohorte historique d'environ 350 patients atteints d'un CPNPC localement avancé traités par chimio-radiothérapie concomitante ou séquentielle en respiration libre de 2009 à 2014 sera utilisée à des fins de comparaison.

Planification du traitement L'imagerie pour la planification du traitement sera réalisée conformément aux directives locales et nationales (www.dolg.dk) avec l'ajout d'un DIBH FDG PET/CT et de deux scanners DIBH consécutifs pour mesurer la reproductibilité des DIBH consécutifs. La TEP/TDM FDG DIBH sera acquise au cours de la même séance que la TEP/TDM FDG conventionnelle (sans utilisation supplémentaire de TEP-traceur).

Un coaching respiratoire audiovisuel sera appliqué pour entraîner les patients à retenir leur respiration à un niveau d'inspiration confortable et reproductible. Des lunettes vidéo seront utilisées lors de la planification et pendant le traitement, si le traitement est appliqué en DIBH.

Les patients qui ne peuvent pas se conformer au traitement en DIBH seront traités en respiration libre et enregistrés comme "non compliant".

Pour tous les patients, un DIBH ainsi qu'un plan de respiration libre seront calculés à l'aide de la technique d'arcthérapie volumétrique modulée, avec des contraintes conformes aux directives nationales. Le plan avec les doses les plus faibles aux poumons et au cœur sera choisi pour le traitement du patient.

Traitement Les patients traités avec une technique de respiration libre conventionnelle seront traités conformément aux procédures cliniques standard, y compris la mise en place quotidienne de la position de la tumeur par tomodensitométrie à faisceau conique (CBCT). Les patients traités avec la technique DIBH seront mis en place avec DIBH CBCT, une technique nécessitant 2-3 DIBH consécutifs. Le traitement DIBH sera livré fermé. Dans le cas où un patient perd la capacité d'effectuer DIBH au cours du traitement, le plan de respiration libre conventionnel sera appliqué pour les fractions de traitement restantes et le patient enregistré comme non conforme.

La position quotidienne du volume cible sera surveillée sur le CBCT, assurant une administration précise de la dose prescrite à la ou aux cibles. En cas de mouvement différentiel entre les cibles de traitement (c'est-à-dire modification de la séparation spatiale de la tumeur primitive par rapport aux métastases ganglionnaires), ces images nous permettront de décider de poursuivre le traitement ou de re-scanner le patient et d'adapter le plan de traitement en conséquence.

Suivi Les patients seront suivis conformément aux directives nationales avec l'ajout de tests de fonction pulmonaire supplémentaires. De plus, les patients seront invités à contacter le service en cas de symptômes de pneumonie, c'est-à-dire dyspnée, toux et fièvre modérée. À chaque visite de contrôle, les médicaments, les symptômes et les admissions à l'hôpital seront enregistrés. Tous les diagnostics liés au cœur et aux poumons seront enregistrés pour tous les patients participants pendant la période de suivi. Les patients seront suivis pendant cinq ans ou jusqu'à leur décès.

Sécurité En cas de toxicité de grade 4 ou 5, les antécédents du patient et les plans de traitement seront examinés. Si une association avec des paramètres de traitement est suspectée, les contraintes de traitement seront ajustées prospectivement.

Statistiques L'étude est avant tout une étude de faisabilité et pour cela, des statistiques principalement descriptives seront utilisées. En ce qui concerne l'analyse de la fréquence du bénéfice dosimétrique du DIBH, en supposant un taux de bénéfice sous-jacent de 75 %, la largeur de l'intervalle de confiance à 95 % observé sur la base des statistiques binomiales est d'environ 64 % à 84 %. Il s'agit d'une estimation suffisamment précise du taux de bénéfice du DIBH pour lancer un essai de phase III et engager d'autres centres dans des tests prospectifs.

Pour les questions de recherche secondaires, plusieurs paramètres de toxicité candidats sont testés et bien que l'étude ne soit pas alimentée pour voir une différence entre les critères d'évaluation candidats, le choix du critère d'évaluation avec le meilleur pouvoir discriminatoire apparent pour un essai de phase III devrait être la stratégie la plus efficace. (analyse « choisir le gagnant »). Cependant, l'avantage statistique potentiel sera mis en balance avec une priorité médicale. De cette manière, un maximum de connaissances à partir des données seront acquises, permettant de formuler des hypothèses bien fondées pour de futures études dans ce domaine.

Plan d'analyse statistique La toxicité résultante du DIBH sera comparée à une cohorte historique englobant environ 350 patients traités de 2009 à 2014 en respiration libre dans l'établissement des investigateurs.

Un modèle de risques proportionnels de Cox prédisant le risque de RILD sera généré. Nous nous attendons à ce que le modèle implique le statut de performance, le statut tabagique, la taille et l'emplacement de la tumeur comme prédicteurs, mais l'analyse sera basée sur une technique de réduction du modèle utilisant l'élimination à rebours, éventuellement assistée par une entrée forcée. Le modèle de Cox résultant sera utilisé pour générer la liberté attendue à partir des courbes RILD. L'absence prédite de RILD peut maintenant être comparée à la courbe de Kaplan Meier observée pour les patients de l'essai. Le risque relatif de RILD (observé vs attendu) peut alors être extrait. Le rééchantillonnage bootstrap ou une méthode publiée utilisant le logiciel SAS obtiendra des bandes de confiance sur la courbe de résultat attendue.

La comparaison avec la cohorte historique sera faite à la fois comme analyse « en intention de traiter ». La cohorte historique sera identifiée dans une base de données collectée dans le cadre d'un projet déjà approuvé par le Conseil danois de la santé (sagsnr. 3-3013-569/1/) et l'Agence danoise de protection des données (jour.nr. 30-1178) et administré par Lotte Nygård.

Perspectives On s'attend à ce qu'un ou plusieurs des critères d'évaluation de la toxicité d'INHALE soient suffisamment solides pour servir de critère d'évaluation principal pour un essai de phase III de radiothérapie optimisée du NSCLC localement avancé, permettant à la société de radiothérapie d'obtenir des preuves solides pour l'utilisation des traitements émergents. les technologies.

En outre, DIHB détient le potentiel de combinaison synergique avec d'autres nouveaux principes, par ex. dose painting avec boost dans les zones radiorésistantes de la tumeur, car cette technique nécessite que le mouvement de la tumeur soit minimal afin de délivrer la dose correctement.