预防性大环内酯类药物对儿童慢性肺病的抗炎作用

研究设计和方法

概述：

这项试点随机对照试验 (RCT) 将招募 92 名 6 个月至 6 岁的儿童，他们在两个肺病季节期间患有支气管肺发育不良等慢性肺病 (CLD)。 如果达到第 1 季的最低患者人数 (n=92)，我们将对数据进行中期分析。 但是，如果第一季的招募人数没有达到 92 人，我们将在第二季（2016-2017 年）继续招募。 这些儿童都是从高风险儿童诊所或类似的高风险婴儿诊所接受初级医疗护理的患者，该诊所照顾从出院到 2 岁的早产儿。将筛选诊所记录以确定是否符合条件。 获得父母同意的患者将获得基线心电图、鼻吸液、示波器读数（仅限 2 岁以上），并在初始研究或办公室访问时提供六个月的药物或安慰剂供应。 药物/安慰剂将每周服用三天，每天服用一次：周一、周三和周五。 阿奇霉素药物的给药剂量为 5 mg/kg/天。 在 6 个月的试验期间不会调整剂量。 任何有资格接受 Synagis 的儿童将每 28-30 天在诊所接受一次。 患者将每月接受一次随访，并密切监测不良反应；这将通过电话、在他们定期预约的诊所和/或在任何必要的疾病就诊期间进行。 任何有不良反应的儿童将停药，但将继续进行临床随访。 在儿童出现呼吸道感染（包括肺炎、上呼吸道疾病、细支气管炎等）的任何门诊就诊时，他/她将接受额外的鼻腔抽吸并进行示波器读数。 在六个月的治疗阶段结束时，每个孩子都将进行最终 EKG、最终鼻腔抽吸和示波器读数。 将在接下来的十二个月内继续收集数据，以监测呼吸道疾病。

学习程序：

患者将由 REDCap 统计程序以双盲方式随机分配。 然后将向父母提供整整 6 个月的药物或安慰剂。 一半的患者将在周一、周三和周五接受 5 mg/kg 剂量的阿奇霉素，每天一次。 试用期间不调整剂量。 另一半，即对照组，将获得味道、颜色、质地和稠度相似的安慰剂药物，同样在周一、周三和周五每天服用一次。 研究药物和安慰剂都将从 Corner Compounding Pharmacy 配药，与鱼油混合以确保超过六个月的保质期，并用柑橘调味以改善适口性。 每月将在诊所或通过电话联系家长，以监测是否有任何不良反应，包括皮疹、恶心、呕吐、腹泻或腹部绞痛。 如果出现明显的不良反应，则停药。 如果注意到过敏反应（例如皮疹或呼吸急促），则未参与该项目的统计学家克劳迪娅·佩德罗萨 (Claudia Pedroza) 将打破盲目。 将进行这种揭盲以注意是否对药物过敏。

初次预约后，在患者出现呼吸道症状的任何面对面接触（计划外的病假就诊或入院/急诊室周一至周五）中，研究协调员或其中一名共同研究者将对患者进行评估. 具体而言，如果患者出现以下症状：咳嗽、喘息、呼吸急促、鼻漏、呼吸道分泌物增多、低氧血症和/或需氧量增加，则需要额外的鼻腔抽吸样本和示波读数（适用于 2 岁以上的患者） ） 将被执行。 这些样本也将存放在 Piedra 博士的办公室。 在六个月的治疗阶段结束时，当患者在诊所进行办公室访问时，将进行最终的鼻腔抽吸样本、示波器读数和 EKG。 不会有预期的研究访问，也不会为父母或患者提供补偿。

研究目标

主要目的：确定预防性使用阿奇霉素是否会减少在 3-6 个月的研究期间在诊所、紧急护理、急诊室 (ER) 或医院环境中发生一次或多次计划外医疗遭遇的总天数，以及随后的2个月。

次要目标：

1. 确定在 3-6 个月的研究期间和随后的 2 个月内，预防性使用阿奇霉素是否会减少在诊所、紧急护理、急诊室或医院环境中因急性呼吸道疾病发生一次或多次计划外就诊的总天数.
2. 确定在 3-6 个月的研究期间，与安慰剂相比，阿奇霉素的给药是否会产生类似数量的不良副作用，或导致计划外的面对面门诊、紧急护理、急诊室或医院就诊的不良事件，以及随后的2个月。
3. 确定预防性使用阿奇霉素是否会降低 3-6 个月研究期间和随后 2 个月的医疗保健费用。

探索性成果：

1. 确定预防性使用阿奇霉素是否会将促炎细胞因子和其他疾病生物标志物（包括乳酸脱氢酶和髓样过氧化物酶）的水平降低 10%。
2. 确定在 3-6 个月干预期间预防性使用阿奇霉素是否会降低 CLD 患者在呼吸系统疾病期间的气道阻力水平，与安慰剂组相比，通过 Airwave Oscillometry System 测量
3. 确定预防性使用阿奇霉素是否会减少干预阶段后 12 个月内因呼吸系统相关疾病而在诊所、紧急护理、急诊室或医院进行的计划外面对面就诊总数。

数据分析方案：

患者将被 REDCap 数据库随机化程序随机分配到两个不同分支之一。 这将是一项双盲安慰剂对照研究。 将使用意向治疗方法进行标准频率分析和贝叶斯分析。 将分析总住院天数、总 ER 就诊次数（每次 ER 就诊计算 1 天）和计划外门诊就诊（每次就诊计算 1 天）并与治疗相关（阿奇霉素与安慰剂），使用逻辑回归模型和治疗组作为协变量和随机截距来解释患者相关性（由于多次 ED 就诊）。 为了评估获益的可能性，我们将使用贝叶斯分层模型，其中包含治疗组（阿奇霉素与安慰剂）和预定义的潜在调节剂之间的相互作用项。 这些组将根据使用 synagis 以及是否进行气管切开术进行分层。

样本量和功效：

根据我们 HRCC 的数据，我们预计对照组每个儿童年会遇到 1.6 次 (SD=1.66)。 假设双侧 alpha = 0.05，样本大小为 92（46/组）将有 80% 的功效检测安慰剂组和阿奇霉素组之间的相遇率差异为 1（即相遇率 1.6 对 0.6 或 38 ％ 减少）。 次要结果的功效将更加有限，但贝叶斯分析将提供对这些结果获益概率的估计。