Den antiinflammatoriska effekten av profylaktiska makrolider på barn med kronisk lungsjukdom

STUDIEDESIGN OCH METODER

Översikt:

Denna pilotförsök med randomiserad kontroll (RCT) kommer att registrera 92 barn från 6 månader till 6 år som har kronisk lungsjukdom (CLD) såsom bronkopulmonell dysplasi under två lungsjukdomssäsonger. Om det minsta antalet patienter (n=92) i säsong 1 uppnås kommer vi att göra en interimsanalys av data. Men om rekryteringen inte når 92 patienter under den första säsongen kommer vi att fortsätta rekrytera under säsong 2 (2016-2017). Dessa barn kommer alla att vara patienter som får sin primära medicinska vård från antingen högriskbarnkliniken eller liknande högriskklinik för spädbarn som tar hand om för tidigt födda barn från utskrivning till 2 års ålder. Klinikjournaler kommer att screenas för att fastställa lämplighet. Patienter som har föräldrarnas samtycke kommer att ges ett baslinje-EKG, ett näsaspirat, en oscillometeravläsning (endast över 2 års ålder) och sex månaders leverans av antingen medicinen eller placebo vid en första studie eller ett kontorsbesök. Läkemedlet/placeboet tas en gång om dagen tre dagar i veckan: måndag, onsdag och fredag. Azitromycinläkemedlet kommer att doseras med 5 mg/kg/dag. Justeringar av dosmängden kommer inte att göras under den 6 månader långa provperioden. Alla barn som är berättigade att få Synagis kommer att ges detta var 28:e till 30:e dag på kliniken. Patienterna kommer att följas månadsvis och noggrant övervakas för biverkningar; detta kommer att ske per telefon, på kliniken under deras regelbundna schemalagda möten och/eller under eventuella nödvändiga sjukdomsbesök. Alla barn med biverkningar kommer att avbryta medicineringen, men kommer att fortsätta att följas kliniskt. Vid varje klinikbesök där ett barn uppvisar luftvägsinfektioner, inklusive lunginflammation, sjukdomar i övre luftvägarna, bronkiolit etc., kommer han/hon att få en extra nasal aspiration och en oscillometeravläsning. När den sex månader långa behandlingsfasen är klar kommer varje barn att få ett sista EKG, slutlig näsaspiration och en oscillometeravläsning. Data kommer att fortsätta att samlas in under de följande tolv månaderna för att övervaka luftvägssjukdomar.

Studieprocedurer:

Patienterna kommer att randomiseras av det statistiska programmet REDCap på ett dubbelblindt sätt. Föräldrar kommer sedan att få hela 6 månaders medicinering eller placebo. Hälften av patienterna kommer att få azitromycin i en dos på 5 mg/kg som ska ges en gång om dagen på måndag, onsdag och fredag. Dosen kommer inte att justeras under försöksperioden. Den andra hälften, kontrollgruppen, kommer att förses med placebomedicin med liknande smak, färg, konsistens och konsistens, som också tas en gång om dagen på måndag, onsdag och fredag. Både studieläkemedlet och placebo kommer att dispenseras från Corner Compounding Pharmacy, blandat med en fiskoljabas för att säkerställa en hållbarhet på mer än sex månader, och smaksatta med citrus för att förbättra smakligheten. Föräldrar kommer att kontaktas varje månad, antingen på kliniken eller per telefon, för att övervaka eventuella biverkningar, inklusive utslag, illamående, kräkningar, diarré eller bukkramper. Om en betydande biverkning inträffar kommer medicineringen att avbrytas. Om en allergisk reaktion (som hudutslag eller andnöd) upptäcks, kommer rullgardinen att brytas av Claudia Pedroza, statistikern, som inte är involverad i projektet. Denna avblindning kommer att göras för att notera om det är en allergi mot medicinen.

Efter det första mötet, vid varje möte ansikte mot ansikte (oplanerat sjukbesök eller sjukhusinläggning/inläggning på akuten måndag till fredag) där patienten uppvisar luftvägssymtom, kommer patienten att utvärderas av forskningskoordinatorn eller en av medutredarna . Specifikt, om en patient uppvisar följande symtom: hosta, väsande andning, takypné, rinorré, ökat luftvägsutsöndring, hypoxemi och/eller ett ökat syrebehov, ett extra nasalt aspiratprov och en oscillometriavläsning (för patienter över 2 år) ) kommer utföras. Dessa prover kommer också att förvaras på Dr Piedras kontor. Vid slutet av den sex månader långa behandlingsfasen kommer ett sista näsaspiratprov, en oscillometeravläsning och EKG att utföras medan patienterna är på kliniken för ett kontorsbesök. Det kommer inga förväntade studiebesök och ingen ersättning kommer att ges till föräldrar eller patienter.

Forskningsmål

Primärt mål: Att avgöra om profylaktisk användning av azitromycin kommer att minska det totala antalet dagar då ett eller flera oplanerade medicinska möten inträffar på en klinik, akutvård, akutmottagning (ER) eller sjukhusmiljö under den 3-6 månader långa studieperioden och efterföljande 2 månader.

Sekundära mål:

1. För att avgöra om profylaktisk användning av azitromycin kommer att minska det totala antalet dagar då ett eller flera oplanerade medicinska möten inträffar för akut luftvägssjukdom på en klinik, akutvård, akutmottagning eller sjukhusmiljö under den 3-6 månader långa studieperioden och efterföljande 2 månader .
2. För att avgöra om administrering av azitromycin kommer att ha ett liknande antal negativa biverkningar eller biverkningar som leder till oplanerad ansikte mot ansikte klinik, akutvård, akutmottagning eller sjukhusbesök jämfört med placebo under studieperioden på 3-6 månader och efterföljande 2 månader.
3. För att avgöra om profylaktisk användning av azitromycin kommer att minska sjukvårdskostnaderna under den 3-6 månader långa studieperioden och efterföljande 2 månader.

Undersökande resultat:

1. För att avgöra om profylaktisk användning av azitromycin kommer att minska nivån av pro-inflammatoriska cytokiner och ytterligare biomarkörer för sjukdomar inklusive laktatdehydrogenas och myeloid peroxidas, med 10 %.
2. För att avgöra om profylaktisk användning av azitromycin under 3-6 månaders intervention kommer att minska nivån av luftvägsmotstånd hos patienter med CLD under luftvägssjukdom från deras baslinje jämfört med placebogruppen mätt med ett Airwave Oscillometri System
3. För att avgöra om profylaktisk användning av azitromycin kommer att minska det totala antalet oplanerade besök av läkaren ansikte mot ansikte för luftvägsrelaterad sjukdom på en klinik, akutvård, akutmottagning eller sjukhusmiljö under de 12 månaderna efter interventionsfasen.

Dataanalysplan:

Patienter kommer att randomiseras till en av två olika grenar av REDcap databas randomiseringsprogram. Detta kommer att vara en dubbelblind placebokontrollerad studie. Vanliga frekventistiska och Bayesianska analyser kommer att utföras med en intention-to-treat-metod. Totalt antal sjukhusdagar, totala akutbesök (räknas en dag för varje akutbesök) och oplanerade klinikbesök (räknas en dag för varje besök) kommer att analyseras och relateras till behandling (azitromycin vs placebo), med logistiska regressionsmodeller och behandlingsgruppen som en kovariat och slumpmässig intercept för att ta hänsyn till inom patientkorrelation (på grund av flera ED-besök). För att bedöma sannolikheten för nytta kommer vi att använda Bayesianska hierarkiska modeller med interaktionstermer mellan behandlingsgrupper (Azithromycin vs Placebo) och fördefinierade potentiella moderatorer. Grupperna kommer att stratifieras genom användning av synagis och om de har en trakeostomi.

Provstorlek och kraft:

Baserat på data från vår HRCC förväntar vi oss att kontrollgruppen har 1,6 möten per barnår (SD=1,66). Om man antar en dubbelsidig alfa = 0,05, kommer en provstorlek på 92 (46/grupp) att ha 80 % kraft att upptäcka en skillnad på 1 i mötesfrekvensen mellan placebo- och azitromycingrupper (dvs. 1,6 mot 0,6 i mötesfrekvens eller 38 % minskning). Effekten kommer att vara mer begränsad för sekundära utfall men Bayesianska analyser kommer att ge en uppskattning av sannolikheten för nytta i dessa utfall.