O efeito anti-inflamatório dos macrolídeos profiláticos em crianças com doença pulmonar crônica

DESENHO DE ESTUDO E MÉTODOS

Visão geral:

Este estudo piloto de controle randomizado (RCT) incluirá 92 crianças de 6 meses a 6 anos de idade com doença pulmonar crônica (DPC), como displasia broncopulmonar, durante duas temporadas de doença pulmonar. Se o número mínimo de pacientes (n=92) na 1ª temporada for alcançado, realizaremos uma análise interina dos dados. No entanto, se o recrutamento não atingir 92 pacientes durante a primeira temporada, continuaremos a recrutar na 2ª temporada (2016-2017). Todas essas crianças serão pacientes que receberão cuidados médicos primários da Clínica Infantil de Alto Risco ou da Clínica Infantil de Alto Risco semelhante que cuida de bebês prematuros desde a alta até os 2 anos de idade. Os registros da clínica serão examinados para determinar a elegibilidade. Os pacientes com consentimento dos pais receberão um eletrocardiograma inicial, um aspirado nasal, uma leitura do oscilômetro (apenas acima de 2 anos de idade) e um suprimento de seis meses do medicamento ou do placebo em um estudo inicial ou visita ao consultório. A medicação/placebo será tomada uma vez ao dia durante três dias da semana: segunda, quarta e sexta. A medicação azitromicina será dosada em 5 mg/kg/dia. Não serão feitos ajustes na quantidade de dosagem durante o teste de 6 meses. Qualquer criança elegível para receber Synagis receberá a cada 28-30 dias na clínica. Os pacientes serão acompanhados mensalmente e monitorados de perto quanto a reações adversas; isso ocorrerá por telefone, na clínica durante as consultas agendadas regularmente e/ou durante quaisquer consultas médicas necessárias. Qualquer criança com reações adversas interromperá a medicação, mas continuará sendo acompanhada clinicamente. Em qualquer visita clínica em que uma criança apresente infecções respiratórias, incluindo pneumonia, doença respiratória superior, bronquiolite, etc., ela fará uma aspiração nasal adicional e uma leitura do oscilômetro. Após a conclusão da fase de tratamento de seis meses, cada criança terá um eletrocardiograma final, aspirado nasal final e uma leitura do oscilômetro realizada. Os dados continuarão a ser coletados nos doze meses seguintes, para monitorar doenças respiratórias.

Procedimentos de estudo:

Os pacientes serão randomizados pelo programa estatístico REDCap de forma duplo-cega. Os pais receberão 6 meses inteiros de medicação ou placebo. Metade dos pacientes receberá azitromicina na dose de 5 mg/kg uma vez ao dia na segunda, quarta e sexta-feira. A dosagem não será ajustada durante o período experimental. A outra metade, o grupo de controle, receberá um medicamento placebo de sabor, cor, textura e consistência semelhantes, também para ser tomado uma vez ao dia na segunda, quarta e sexta-feira. Tanto a medicação do estudo quanto o placebo serão fornecidos pela Corner Compounding Pharmacy, misturados com uma base de óleo de peixe para garantir uma vida útil de mais de seis meses e aromatizados com frutas cítricas para melhorar a palatabilidade. Os pais serão contatados mensalmente, na clínica ou por telefone, para monitorar quaisquer reações adversas, incluindo erupções cutâneas, náuseas, vômitos, diarreia ou cólicas abdominais. Se ocorrer uma reação adversa significativa, a medicação será descontinuada. Caso seja constatada alguma reação alérgica (como erupção na pele ou falta de ar), a blindagem será quebrada por Claudia Pedroza, a estatística, que não está envolvida com o projeto. Este descegamento será feito para observar se é uma alergia ao medicamento.

Após a consulta inicial, em qualquer encontro presencial (visita médica não programada ou internação/admissão no pronto-socorro de segunda a sexta-feira) em que o paciente apresentar sintomas respiratórios, o paciente será avaliado pelo coordenador da pesquisa ou um dos coinvestigadores . Especificamente, se um paciente apresentar os seguintes sintomas: tosse, chiado, taquipnéia, rinorreia, aumento das secreções respiratórias, hipoxemia e/ou aumento da necessidade de oxigênio, uma amostra adicional de aspirado nasal e uma leitura de oscilometria (para pacientes com mais de 2 anos de idade ) será realizado. Essas amostras também serão armazenadas no consultório do Dr. Piedra. Na conclusão da fase de tratamento de seis meses, uma amostra final de aspirado nasal, uma leitura do oscilômetro e um eletrocardiograma serão realizados enquanto os pacientes estiverem na clínica para uma visita ao consultório. Não haverá visitas de estudo esperadas e nenhuma compensação será fornecida aos pais ou pacientes.

Objetivos de pesquisa

Objetivo Primário: Determinar se o uso profilático de azitromicina reduzirá o número total de dias quando uma ou mais consultas médicas não programadas ocorrerem em uma clínica, atendimento de urgência, pronto-socorro (ER) ou ambiente hospitalar durante o período de estudo de 3 a 6 meses e 2 meses subsequentes.

Objetivos Secundários:

1. Determinar se o uso profilático de azitromicina reduzirá o número total de dias em que ocorrem uma ou mais consultas médicas não programadas para doença respiratória aguda em uma clínica, atendimento de urgência, pronto-socorro ou ambiente hospitalar durante o período de estudo de 3 a 6 meses e os 2 meses subsequentes .
2. Para determinar se a administração de azitromicina terá um número similar de efeitos colaterais adversos ou eventos adversos levando a uma clínica presencial não programada, atendimento de urgência, pronto-socorro ou visita hospitalar em comparação com o placebo durante o período de estudo de 3 a 6 meses e 2 meses subsequentes.
3. Determinar se o uso profilático de azitromicina reduzirá os custos de saúde durante o período de estudo de 3 a 6 meses e os 2 meses subsequentes.

Resultados Exploratórios:

1. Determinar se o uso profilático de azitromicina reduzirá o nível de citocinas pró-inflamatórias e biomarcadores adicionais da doença, incluindo lactato desidrogenase e peroxidase mieloide, em 10%.
2. Determinar se o uso profilático de azitromicina durante a intervenção de 3 a 6 meses reduzirá o nível de resistência das vias aéreas de pacientes com DPC durante a doença respiratória desde a linha de base quando comparado ao grupo placebo medido por um sistema de oscilometria Airwave
3. Determinar se o uso profilático de azitromicina reduzirá o número total de consultas presenciais não programadas para doenças respiratórias em uma clínica, atendimento de urgência, pronto-socorro ou ambiente hospitalar nos 12 meses após a fase de intervenção.

Plano de análise de dados:

Os pacientes serão randomizados para um dos dois ramos diferentes pelo programa de randomização da base de dados REDCap. Este será um estudo duplo-cego controlado por placebo. Análises padrão frequentista e bayesiana serão realizadas usando uma abordagem de intenção de tratar. Dias totais de internação, visitas totais ao pronto-socorro (contando um dia para cada visita ao pronto-socorro) e visitas clínicas não agendadas (contando um dia para cada visita) serão analisados ​​e relacionados ao tratamento (Azitromicina vs Placebo), com modelos de regressão logística e o grupo de tratamento como uma covariável e interceptação aleatória para levar em consideração a correlação do paciente (devido a várias visitas ao pronto-socorro). Para avaliar a probabilidade de benefício, usaremos modelos hierárquicos Bayesianos com termos de interação entre os grupos de tratamento (Azitromicina vs Placebo) e moderadores potenciais pré-definidos. Os grupos serão estratificados por uso de sinagis e se possuem traqueostomia.

Tamanho e poder da amostra:

Com base nos dados do nosso HRCC, esperamos que o grupo de controle tenha 1,6 encontros por criança-ano (DP=1,66). Assumindo um alfa bilateral = 0,05, um tamanho de amostra de 92 (46/grupo) terá 80% de poder para detectar uma diferença de 1 na taxa de encontro entre os grupos placebo e azitromicina (ou seja, 1,6 vs 0,6 na taxa de encontro ou 38 % redução). O poder será mais limitado para resultados secundários, mas as análises bayesianas fornecerão uma estimativa da probabilidade de benefício nesses resultados.