Die entzündungshemmende Wirkung prophylaktischer Makrolide bei Kindern mit chronischer Lungenerkrankung

STUDIENDESIGN UND -METHODEN

Überblick:

An dieser randomisierten Kontrollstudie (RCT) werden 92 Kinder im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren teilnehmen, die während zweier Lungenerkrankungssaisons an einer chronischen Lungenerkrankung (CLD) wie bronchopulmonaler Dysplasie leiden. Wenn die Mindestanzahl an Patienten (n=92) in Staffel 1 erreicht ist, werden wir eine Zwischenanalyse der Daten durchführen. Wenn die Rekrutierung jedoch in der ersten Saison nicht 92 Patienten erreicht, werden wir die Rekrutierung in der zweiten Saison (2016–2017) fortsetzen. Bei diesen Kindern handelt es sich allesamt um Patienten, die ihre primäre medizinische Versorgung entweder in der Hochrisiko-Kinderklinik oder einer ähnlichen Hochrisiko-Kinderklinik erhalten, die Frühgeborene von der Entlassung bis zum Alter von 2 Jahren betreut. Die Klinikunterlagen werden überprüft, um die Eignung festzustellen. Patienten mit Einverständnis der Eltern erhalten bei einer ersten Studie oder einem Praxisbesuch ein Basis-EKG, eine Nasenaspiration, eine Oszillometerablesung (nur über 2 Jahre alt) und einen sechsmonatigen Vorrat entweder des Medikaments oder des Placebos. Das Medikament/Placebo wird einmal täglich an drei Tagen in der Woche eingenommen: Montag, Mittwoch und Freitag. Das Azithromycin-Medikament wird mit 5 mg/kg/Tag dosiert. Während der 6-monatigen Testphase werden keine Anpassungen der Dosierungsmenge vorgenommen. Jedes Kind, das Anspruch auf Synagis hat, erhält dieses alle 28–30 Tage in der Klinik. Die Patienten werden monatlich beobachtet und engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht. Dies geschieht telefonisch, in der Klinik während der regelmäßig geplanten Termine und/oder bei notwendigen Krankheitsbesuchen. Bei Kindern mit Nebenwirkungen wird die Medikation abgesetzt, die klinische Beobachtung erfolgt jedoch weiterhin. Bei jedem Klinikbesuch, bei dem ein Kind an Atemwegsinfektionen, einschließlich Lungenentzündung, Erkrankungen der oberen Atemwege, Bronchiolitis usw., leidet, wird zusätzlich eine Nasenpunktion durchgeführt und eine Oszillometermessung durchgeführt. Am Ende der sechsmonatigen Behandlungsphase wird bei jedem Kind ein abschließendes EKG, eine abschließende Nasenaspiration und eine Oszillometerablesung durchgeführt. Die Datenerhebung zur Überwachung auf Atemwegserkrankungen wird auch in den folgenden zwölf Monaten fortgesetzt.

Studienablauf:

Die Patienten werden durch das REDCap-Statistikprogramm doppelblind randomisiert. Anschließend werden die Eltern für ganze 6 Monate mit Medikamenten oder Placebo versorgt. Die Hälfte der Patienten erhält Azithromycin in einer Dosis von 5 mg/kg einmal täglich am Montag, Mittwoch und Freitag. Die Dosierung wird während der Testphase nicht angepasst. Die andere Hälfte, die Kontrollgruppe, erhält ein Placebo-Medikament mit ähnlichem Geschmack, ähnlicher Farbe, Textur und Konsistenz, das ebenfalls einmal täglich am Montag, Mittwoch und Freitag eingenommen wird. Sowohl das Studienmedikament als auch das Placebo werden von Corner Compounding Pharmacy bezogen, mit einer Fischölbasis gemischt, um eine Haltbarkeit von mehr als sechs Monaten zu gewährleisten, und mit Zitrusfrüchten aromatisiert, um die Schmackhaftigkeit zu verbessern. Die Eltern werden monatlich entweder in der Klinik oder telefonisch kontaktiert, um sie auf etwaige Nebenwirkungen wie Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Bauchkrämpfe zu überwachen. Wenn eine erhebliche Nebenwirkung auftritt, wird das Medikament abgesetzt. Wenn eine allergische Reaktion (z. B. Hautausschlag oder Atemnot) festgestellt wird, wird die Blindmeldung von Claudia Pedroza, der Statistikerin, die nicht am Projekt beteiligt ist, durchbrochen. Diese Entblindung wird durchgeführt, um festzustellen, ob es sich um eine Allergie gegen das Medikament handelt.

Nach dem ersten Termin wird der Patient bei jeder persönlichen Begegnung (außerplanmäßiger Krankenbesuch oder Krankenhauseinweisung/Notaufnahme von Montag bis Freitag), bei der der Patient Atemwegssymptome aufweist, vom Forschungskoordinator oder einem der Co-Ermittler untersucht . Insbesondere wenn ein Patient die folgenden Symptome aufweist: Husten, Keuchen, Tachypnoe, Rhinorrhoe, erhöhte Atemsekretion, Hypoxämie und/oder erhöhter Sauerstoffbedarf, eine zusätzliche Nasenaspirationsprobe und eine Oszillometriemessung (für Patienten über 2 Jahre). ) wird aufgeführt. Diese Proben werden auch in der Praxis von Dr. Piedra aufbewahrt. Am Ende der sechsmonatigen Behandlungsphase werden eine letzte Nasensaugprobe, eine Oszillometerablesung und ein EKG durchgeführt, während die Patienten zu einem Praxisbesuch in der Klinik sind. Es werden keine Studienbesuche erwartet und es wird keine Entschädigung für Eltern oder Patienten gewährt.

Forschungsziele

Hauptziel: Feststellung, ob die prophylaktische Anwendung von Azithromycin die Gesamtzahl der Tage reduziert, an denen während des 3- bis 6-monatigen Studienzeitraums ein oder mehrere außerplanmäßige medizinische Begegnungen in einer Klinik, einer Notfallversorgung, einer Notaufnahme (ER) oder einem Krankenhaus auftreten darauffolgende 2 Monate.

Sekundäre Ziele:

1. Um festzustellen, ob die prophylaktische Anwendung von Azithromycin die Gesamtzahl der Tage verringert, an denen während des 3- bis 6-monatigen Studienzeitraums und der darauffolgenden 2 Monate ein oder mehrere außerplanmäßige medizinische Begegnungen wegen akuter Atemwegserkrankungen in einer Klinik, einer Notfallversorgung, einer Notaufnahme oder einem Krankenhaus auftreten .
2. Um festzustellen, ob die Verabreichung von Azithromycin während des 3- bis 6-monatigen Studienzeitraums eine ähnliche Anzahl unerwünschter Nebenwirkungen oder unerwünschter Ereignisse mit sich bringt, die zu außerplanmäßigen persönlichen Klinik-, Notfallversorgungs-, Notaufnahme- oder Krankenhausbesuchen führen, im Vergleich zu Placebo darauffolgende 2 Monate.
3. Um festzustellen, ob die prophylaktische Anwendung von Azithromycin die Gesundheitskosten während des 3-6-monatigen Studienzeitraums und der folgenden 2 Monate senkt.

Explorative Ergebnisse:

1. Um festzustellen, ob die prophylaktische Anwendung von Azithromycin den Spiegel entzündungsfördernder Zytokine und zusätzlicher Krankheitsbiomarker, einschließlich Laktatdehydrogenase und myeloischer Peroxidase, um 10 % senkt.
2. Um festzustellen, ob die prophylaktische Anwendung von Azithromycin während der 3-6-monatigen Intervention den Atemwegswiderstand von Patienten mit CLD während einer Atemwegserkrankung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zur Placebogruppe verringert, gemessen mit einem Airwave-Oszillometriesystem
3. Um festzustellen, ob die prophylaktische Anwendung von Azithromycin die Gesamtzahl der außerplanmäßigen persönlichen Arztbesuche wegen Atemwegserkrankungen in einer Klinik, Notfallversorgung, Notaufnahme oder einem Krankenhaus in den 12 Monaten nach der Interventionsphase verringert.

Datenanalyseplan:

Die Patienten werden durch das Datenbank-Randomisierungsprogramm REDCap in einen von zwei verschiedenen Zweigen randomisiert. Dies wird eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie sein. Standardmäßige Frequentist- und Bayesian-Analysen werden unter Verwendung eines Intent-to-Treat-Ansatzes durchgeführt. Die Gesamtzahl der Krankenhaustage, die Gesamtzahl der Notaufnahmebesuche (wobei ein Tag für jeden Notaufnahmebesuch gezählt wird) und die außerplanmäßigen Klinikbesuche (wobei ein Tag für jeden Besuch gezählt wird) werden analysiert und mit der Behandlung (Azithromycin vs. Placebo) in Zusammenhang gebracht, mit logistischen Regressionsmodellen und der Behandlungsgruppe als Kovariate und zufälliger Schnittpunkt zur Berücksichtigung innerhalb der Patientenkorrelation (aufgrund mehrerer Notaufnahmebesuche). Um die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens abzuschätzen, werden wir hierarchische Bayes-Modelle mit Interaktionstermen zwischen Behandlungsgruppen (Azithromycin vs. Placebo) und vordefinierten potenziellen Moderatoren verwenden. Die Gruppen werden nach Synagisnutzung und ob sie eine Tracheotomie haben, geschichtet.

Probengröße und Leistung:

Basierend auf den Daten unseres HRCC gehen wir davon aus, dass die Kontrollgruppe 1,6 Begegnungen pro Kinderjahr hat (SD=1,66). Unter der Annahme eines zweiseitigen Alpha = 0,05 hat eine Stichprobengröße von 92 (46/Gruppe) eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von 1 in der Begegnungsrate zwischen Placebo- und Azithromycin-Gruppen zu erkennen (d. h. 1,6 gegenüber 0,6 in der Begegnungsrate oder 38). % die Ermäßigung). Bei sekundären Endpunkten wird die Aussagekraft begrenzter sein, aber Bayes'sche Analysen liefern eine Schätzung der Wahrscheinlichkeit eines Nutzens bei diesen Endpunkten.