El efecto antiinflamatorio de los macrólidos profilácticos en niños con enfermedad pulmonar crónica

DISEÑO Y MÉTODOS DEL ESTUDIO

Descripción general:

Este ensayo piloto de control aleatorio (ECA) inscribirá a 92 niños de 6 meses a 6 años de edad que tienen enfermedad pulmonar crónica (EPC) como displasia broncopulmonar durante dos temporadas de enfermedad pulmonar. Si se alcanza el número mínimo de pacientes (n=92) en la temporada 1, realizaremos un análisis intermedio de los datos. Sin embargo, si el reclutamiento no llega a 92 pacientes durante la primera temporada, continuaremos reclutando en la Temporada 2 (2016-2017). Todos estos niños serán pacientes que recibirán su atención médica primaria en la Clínica de niños de alto riesgo o en la Clínica infantil de alto riesgo similar que atiende a bebés prematuros desde el alta hasta los 2 años. Se examinarán los registros de la clínica para determinar la elegibilidad. A los pacientes que tengan el consentimiento de los padres se les realizará un electrocardiograma inicial, un aspirado nasal, una lectura de oscilómetro (solo mayores de 2 años) y un suministro para seis meses del medicamento o del placebo en una visita inicial al estudio o al consultorio. El medicamento/placebo se tomará una vez al día durante tres días a la semana: lunes, miércoles y viernes. El medicamento de azitromicina se dosificará a 5 mg/kg/día. No se realizarán ajustes en la cantidad de la dosis durante la prueba de 6 meses. Cualquier niño que sea elegible para recibir Synagis recibirá esto cada 28-30 días en la clínica. Los pacientes serán seguidos mensualmente y monitoreados de cerca para detectar reacciones adversas; esto ocurrirá por teléfono, en la clínica durante sus citas programadas regularmente y/o durante cualquier visita necesaria por enfermedad. Cualquier niño con reacciones adversas descontinuará el medicamento, pero continuará bajo seguimiento clínico. En cualquier visita a la clínica en la que un niño presente infecciones respiratorias, como neumonía, enfermedad de las vías respiratorias superiores, bronquiolitis, etc., se le realizará un aspirado nasal adicional y una lectura del oscilómetro. Al finalizar la fase de tratamiento de seis meses, a cada niño se le realizará un electrocardiograma final, una aspiración nasal final y una lectura del oscilómetro. Se seguirán recopilando datos durante los siguientes doce meses, para monitorear enfermedades respiratorias.

Procedimientos de estudio:

Los pacientes serán aleatorizados por el programa estadístico REDCap de forma doble ciego. Luego, los padres recibirán 6 meses completos de medicación o placebo. La mitad de los pacientes recibirán azitromicina a una dosis de 5 mg/kg una vez al día los lunes, miércoles y viernes. La dosis no se ajustará durante el período de prueba. La otra mitad, el grupo de control, recibirá un medicamento placebo de sabor, color, textura y consistencia similar, que también se tomará una vez al día los lunes, miércoles y viernes. Tanto el medicamento del estudio como el placebo serán dispensados ​​por Corner Compounding Pharmacy, mezclados con una base de aceite de pescado para garantizar una vida útil de más de seis meses y aromatizados con cítricos para mejorar la palatabilidad. Se contactará a los padres mensualmente, ya sea en la clínica o por teléfono, para monitorear cualquier reacción adversa, incluyendo sarpullido, náuseas, vómitos, diarrea o calambres abdominales. Si ocurre una reacción adversa significativa, se suspenderá el medicamento. Si se nota una reacción alérgica (como sarpullido o dificultad para respirar), Claudia Pedroza, la estadística, que no está involucrada en el proyecto, romperá la persiana. Este desenmascaramiento se realizará para notar si se trata de una alergia al medicamento.

Después de la cita inicial, en cualquier encuentro cara a cara (visita por enfermedad no programada o ingreso hospitalario/ingreso en urgencias de lunes a viernes) en el que el paciente presente síntomas respiratorios, el paciente será evaluado por el coordinador de investigación o uno de los co-investigadores. . Específicamente, si un paciente presenta los siguientes síntomas: tos, sibilancias, taquipnea, rinorrea, aumento de las secreciones respiratorias, hipoxemia y/o aumento del requerimiento de oxígeno, una muestra adicional de aspirado nasal y una lectura de oscilometría (para pacientes mayores de 2 años). ) será realizado. Estas muestras también se almacenarán en la oficina del Dr. Piedra. Al finalizar la fase de tratamiento de seis meses, se realizará una muestra de aspirado nasal final, una lectura de oscilómetro y un electrocardiograma mientras los pacientes están en la clínica para una visita al consultorio. No habrá visitas de estudio previstas y no se proporcionará compensación a los padres o pacientes.

Objetivos de la investigación

Objetivo principal: Determinar si el uso profiláctico de azitromicina reducirá la cantidad total de días en los que ocurren uno o más encuentros médicos no programados en una clínica, atención de urgencia, sala de emergencias (ER) u hospital durante el período de estudio de 3 a 6 meses y 2 meses posteriores.

Objetivos secundarios:

1. Determinar si el uso profiláctico de azitromicina reducirá la cantidad total de días en los que ocurren uno o más encuentros médicos no programados por enfermedad respiratoria aguda en una clínica, atención de urgencia, sala de emergencias u hospital durante el período de estudio de 3 a 6 meses y los 2 meses posteriores. .
2. Determinar si la administración de azitromicina tendrá una cantidad similar de efectos secundarios adversos, o eventos adversos que den lugar a consultas presenciales no programadas, atención de urgencia, visitas a la sala de emergencias o al hospital en comparación con el placebo durante el período de estudio de 3 a 6 meses y 2 meses posteriores.
3. Determinar si el uso profiláctico de azitromicina reducirá los costos de atención médica durante el período de estudio de 3 a 6 meses y los 2 meses posteriores.

Resultados exploratorios:

1. Determinar si el uso profiláctico de azitromicina reducirá el nivel de citocinas proinflamatorias y biomarcadores adicionales de la enfermedad, incluidos la lactato deshidrogenasa y la mieloide peroxidasa, en un 10 %.
2. Determinar si el uso profiláctico de azitromicina durante la intervención de 3 a 6 meses reducirá el nivel de resistencia de las vías respiratorias de los pacientes con CLD durante la enfermedad respiratoria desde su línea de base en comparación con el grupo de placebo medido por un sistema de oscilometría Airwave.
3. Determinar si el uso profiláctico de azitromicina reducirá el número total de visitas presenciales no programadas al proveedor por enfermedades relacionadas con las vías respiratorias en una clínica, atención de urgencia, sala de emergencias u hospital en los 12 meses posteriores a la fase de intervención.

Plan de análisis de datos:

Los pacientes serán asignados al azar a una de dos ramas diferentes por el programa de aleatorización de la base de datos de REDCap. Este será un estudio doble ciego controlado con placebo. Se realizarán análisis bayesianos y frecuentistas estándar utilizando un enfoque de intención de tratar. El total de días de hospitalización, el total de visitas a urgencias (contando un día por cada visita a urgencias) y las visitas clínicas no programadas (contando un día por cada visita) se analizarán y relacionarán con el tratamiento (azitromicina frente a placebo), con modelos de regresión logística y el grupo de tratamiento como una covariable y una intercepción aleatoria para tener en cuenta la correlación dentro del paciente (debido a múltiples visitas al servicio de urgencias). Para evaluar la probabilidad de beneficio, utilizaremos modelos jerárquicos bayesianos con términos de interacción entre grupos de tratamiento (azitromicina frente a placebo) y moderadores potenciales predefinidos. Se estratificarán los grupos por uso de sinagis y si tienen traqueotomía.

Tamaño de muestra y potencia:

Según los datos de nuestro HRCC, esperamos que el grupo de control tenga 1,6 encuentros por niño-año (SD=1,66). Suponiendo un alfa bilateral = 0,05, un tamaño de muestra de 92 (46/grupo) tendrá una potencia del 80 % para detectar una diferencia de 1 en la tasa de encuentro entre los grupos de placebo y azitromicina (es decir, 1,6 frente a 0,6 en la tasa de encuentro o 38 % de reducción). El poder será más limitado para los resultados secundarios, pero los análisis bayesianos proporcionarán una estimación de la probabilidad de beneficio en estos resultados.