Противовоспалительное действие профилактических макролидов на детей с хроническими заболеваниями легких

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обзор:

В этом пилотном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) примут участие 92 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с хроническими заболеваниями легких (ХЗЛ), такими как бронхолегочная дисплазия, в течение двух сезонов легочных заболеваний. Если будет достигнуто минимальное количество пациентов (n = 92) в сезоне 1, мы проведем промежуточный анализ данных. Однако, если набор не наберет 92 пациента в течение первого сезона, мы продолжим набор во втором сезоне (2016-2017 гг.). Все эти дети будут пациентами, получающими первичную медицинскую помощь либо в детской клинике высокого риска, либо в аналогичной детской клинике высокого риска, которая ухаживает за недоношенными детьми с момента выписки до 2-летнего возраста. Медицинские записи будут проверены для определения права на получение помощи. Пациентам, получившим согласие родителей, будет сделана исходная ЭКГ, аспират из носа, показания осциллометра (только в возрасте старше 2 лет) и шестимесячный запас либо лекарства, либо плацебо во время первоначального исследования или посещения офиса. Лекарство/плацебо будет приниматься один раз в день в течение трех дней в неделю: понедельник, среда и пятница. Лекарство азитромицин будет дозировано 5 мг/кг/день. Корректировка дозировки не будет производиться в течение 6-месячного испытания. Любой ребенок, который имеет право на получение Synagis, будет получать его каждые 28-30 дней в клинике. Пациенты будут наблюдаться ежемесячно и тщательно контролироваться на предмет побочных реакций; это будет происходить по телефону, в клинике во время их регулярных плановых визитов и/или во время любых необходимых посещений по болезни. Любые дети с побочными реакциями прекратят прием препарата, но продолжат клиническое наблюдение. При любом визите в клинику, когда у ребенка возникают респираторные инфекции, в том числе пневмония, заболевания верхних дыхательных путей, бронхиолит и т. д., ему/ей дополнительно берут аспирацию из носа и снимают показания осциллометра. По завершении шестимесячной фазы лечения каждому ребенку будет сделана окончательная ЭКГ, заключительный аспират из носа и показания осциллометра. Данные будут продолжать собираться в течение следующих двенадцати месяцев для мониторинга респираторных заболеваний.

Процедуры исследования:

Пациенты будут рандомизированы статистической программой REDCap двойным слепым методом. Затем родителям будут предоставлены лекарства или плацебо на целых 6 месяцев. Половина пациентов будет получать азитромицин в дозе 5 мг/кг один раз в день в понедельник, среду и пятницу. Дозировка не будет корректироваться в течение испытательного периода. Другой половине, контрольной группе, будет предоставлено лекарство-плацебо аналогичного вкуса, цвета, текстуры и консистенции, которое также будет приниматься один раз в день в понедельник, среду и пятницу. И исследуемое лекарство, и плацебо будут продаваться в аптеке Corner Compounding Pharmacy, смешаны с основой из рыбьего жира, чтобы обеспечить срок годности более шести месяцев, и ароматизированы цитрусовыми для улучшения вкусовых качеств. С родителями будут связываться ежемесячно либо в клинике, либо по телефону, чтобы следить за любыми побочными реакциями, включая сыпь, тошноту, рвоту, диарею или спазмы в животе. При возникновении выраженной нежелательной реакции прием препарата прекращают. Если отмечена аллергическая реакция (такая как сыпь или одышка), слепой будет снят Клаудией Педроза, статистиком, который не участвует в проекте. Это снятие ослепления будет сделано, чтобы отметить, является ли это аллергией на лекарство.

После первоначальной встречи при любом личном контакте (незапланированное посещение больного или госпитализация/поступление в отделение неотложной помощи с понедельника по пятницу), при котором у пациента проявляются респираторные симптомы, координатор исследования или один из соисследователей будет оценивать пациента. . В частности, если у пациента проявляются следующие симптомы: кашель, свистящее дыхание, тахипноэ, ринорея, повышенная респираторная секреция, гипоксемия и/или повышенная потребность в кислороде, требуется дополнительный образец назального аспирата и показания осциллометрии (для пациентов старше 2 лет). ) будет выполняться. Эти образцы также будут храниться в кабинете доктора Пьедры. По завершении шестимесячной фазы лечения будет проведен окончательный образец носового аспирата, показания осциллометра и ЭКГ, пока пациенты находятся в клинике для визита к врачу. Не будет никаких ожидаемых учебных визитов, и никакой компенсации не будет предоставлено ни родителям, ни пациентам.

Цели исследования

Основная цель: определить, уменьшит ли профилактическое использование азитромицина общее количество дней, когда один или несколько незапланированных обращений за медицинской помощью происходят в клинике, неотложной помощи, отделении неотложной помощи (ER) или в стационаре в течение 3-6-месячного периода исследования и последующие 2 мес.

Второстепенные цели:

1. Определить, уменьшит ли профилактическое применение азитромицина общее количество дней, когда происходит одно или несколько незапланированных обращений за медицинской помощью по поводу острого респираторного заболевания в поликлинике, неотложной помощи, отделении неотложной помощи или стационаре в течение 3-6 месяцев периода исследования и последующих 2 месяцев. .
2. Определить, будет ли введение азитромицина иметь одинаковое количество неблагоприятных побочных эффектов или нежелательных явлений, приводящих к незапланированным очным клиникам, неотложной помощи, неотложной помощи или посещению больницы, по сравнению с плацебо в течение 3-6-месячного периода исследования и последующие 2 мес.
3. Определить, снизит ли профилактическое использование азитромицина расходы на здравоохранение в течение 3-6-месячного периода исследования и последующих 2 месяцев.

Исследовательские результаты:

1. Определить, снизит ли профилактическое применение азитромицина уровень провоспалительных цитокинов и дополнительных биомаркеров заболевания, включая лактатдегидрогеназу и миелоидную пероксидазу, на 10%.
2. Определить, снизит ли профилактическое применение азитромицина в течение 3–6 месяцев уровень сопротивления дыхательных путей у пациентов с ХЗЛ во время респираторного заболевания по сравнению с исходным уровнем по сравнению с группой плацебо, измеренной с помощью осциллометрической системы Airwave.
3. Определить, уменьшит ли профилактическое использование азитромицина общее количество незапланированных личных посещений врача по поводу респираторных заболеваний в поликлинике, неотложной помощи, отделении неотложной помощи или больнице в течение 12 месяцев после фазы вмешательства.

План анализа данных:

Пациенты будут рандомизированы в одну из двух разных ветвей с помощью программы рандомизации базы данных REDCap. Это будет двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Стандартный частотный и байесовский анализы будут выполняться с использованием подхода «намерение лечить». Общее количество дней пребывания в стационаре, общее количество посещений скорой помощи (считая один день для каждого посещения скорой помощи) и незапланированные визиты в клинику (считая один день для каждого посещения) будут проанализированы и связаны с лечением (азитромицин против плацебо), с моделями логистической регрессии и группой лечения. в качестве ковариации и случайного перехвата для учета внутрипациентной корреляции (из-за нескольких посещений отделения неотложной помощи). Для оценки вероятности пользы мы будем использовать байесовские иерархические модели с условиями взаимодействия между группами лечения (азитромицин против плацебо) и предопределенными потенциальными модераторами. Группы будут разделены по использованию синаги и по наличию у них трахеостомы.

Размер образца и мощность:

Основываясь на данных нашего HRCC, мы ожидаем, что в контрольной группе будет 1,6 встреч на ребенка в год (SD = 1,66). Предполагая, что двусторонний альфа = 0,05, размер выборки 92 (46/группа) будет иметь мощность 80% для выявления разницы в 1 в частоте встречаемости между группами плацебо и азитромицина (т. е. 1,6 против 0,6 в частоте встречаемости или 38). % снижение). Мощность будет более ограниченной для вторичных исходов, но байесовский анализ позволит оценить вероятность пользы в этих исходах.