Protizánětlivý účinek profylaktických makrolidů na děti s chronickým plicním onemocněním

NÁVRH A METODY STUDIA

Přehled:

Do této pilotní randomizované kontrolní studie (RCT) bude zařazeno 92 dětí ve věku od 6 měsíců do 6 let, které mají chronické plicní onemocnění (CLD), jako je bronchopulmonální dysplazie, během dvou sezón plicních onemocnění. Pokud bude dosaženo minimálního počtu pacientů (n=92) v 1. sezóně, provedeme průběžnou analýzu dat. Pokud však nábor nedosáhne 92 pacientů během první sezóny, budeme pokračovat v náboru v sezóně 2 (2016-2017). Všechny tyto děti budou pacienty, kterým bude poskytnuta primární lékařská péče buď na Klinice pro vysoce rizikové děti, nebo na podobné Klinice pro vysoce rizikové kojence, která se stará o předčasně narozené děti od propuštění do věku 2 let. Záznamy kliniky budou prověřeny, aby se určila způsobilost. Pacientům, kteří mají souhlas rodičů, bude při úvodní studii nebo návštěvě v ordinaci poskytnuto základní EKG, nasální aspirát, odečet z oscilometru (pouze starší 2 let) a šestiměsíční dodávka buď medikace nebo placeba. Lék/placebo se bude užívat jednou denně po tři dny v týdnu: pondělí, středa a pátek. Azithromycin bude podáván v dávce 5 mg/kg/den. Během 6měsíčního pokusu nebudou prováděny úpravy množství dávky. Každému dítěti, které je způsobilé pro příjem Synagis, bude tento přípravek podán každých 28–30 dní na klinice. Pacienti budou měsíčně sledováni a pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků; k tomu dojde telefonicky, na klinice během jejich pravidelných schůzek a/nebo během nezbytných návštěv pro nemoc. Všechny děti s nežádoucími reakcemi přeruší léčbu, ale budou nadále klinicky sledovány. Při každé návštěvě kliniky, při které se u dítěte objeví infekce dýchacích cest, včetně zápalu plic, onemocnění horních cest dýchacích, bronchiolitidy atd., mu bude dodatečně proveden nosní aspirát a odečet oscilometru. Po dokončení šestiměsíční léčebné fáze bude každému dítěti provedeno závěrečné EKG, konečné nasální aspirace a odečet oscilometru. Data budou shromažďována po dobu následujících dvanácti měsíců za účelem sledování respiračních onemocnění.

Studijní postupy:

Pacienti budou randomizováni statistickým programem REDCap dvojitě zaslepeným způsobem. Rodičům pak bude poskytnuto celých 6 měsíců léků nebo placeba. Polovina pacientů bude dostávat azithromycin v dávce 5 mg/kg jednou denně v pondělí, středu a pátek. Během zkušebního období nebude dávkování upravováno. Druhé polovině, kontrolní skupině, bude poskytnuto placebo s podobnou chutí, barvou, texturou a konzistencí, které bude rovněž užíváno jednou denně v pondělí, středu a pátek. Studovaný lék i placebo budou vydávány z Corner Compounding Pharmacy, smíchány s rybím olejem, aby byla zajištěna trvanlivost delší než šest měsíců, a ochuceny citrusy pro zlepšení chutnosti. Rodiče budou měsíčně kontaktováni buď na klinice nebo telefonicky, aby sledovali případné nežádoucí reakce, včetně vyrážky, nevolnosti, zvracení, průjmu nebo křečí v břiše. Pokud se objeví významná nežádoucí reakce, bude léčba přerušena. Pokud je zaznamenána alergická reakce (jako je vyrážka nebo dušnost), roletu prolomí statistika Claudia Pedroza, která se na projektu nepodílí. Toto odslepení bude provedeno, aby bylo možné zjistit, zda se jedná o alergii na lék.

Po úvodní schůzce, při jakémkoli osobním setkání (neplánovaná nemocenská návštěva nebo příjem do nemocnice / příjem na pohotovost od pondělí do pátku), kdy se u pacienta objeví respirační symptomy, bude pacient hodnocen koordinátorem výzkumu nebo jedním ze spoluřešitelů . Konkrétně, pokud se u pacienta objeví následující příznaky: kašel, sípání, tachypnoe, rinorea, zvýšená respirační sekrece, hypoxémie a/nebo zvýšená potřeba kyslíku, další vzorek nasálního aspirátu a odečet oscilometrie (pro pacienty starší 2 let ) bude provedena. Tyto vzorky budou také uloženy v ordinaci Dr. Piedry. Na závěr šestiměsíční léčebné fáze bude proveden konečný vzorek nasálního aspirátu, odečet oscilometru a EKG, zatímco jsou pacienti na klinice kvůli návštěvě v ordinaci. Nebudou se očekávat žádné studijní návštěvy a nebude poskytnuta žádná náhrada pro rodiče ani pacienty.

Cíle výzkumu

Primární cíl: Zjistit, zda profylaktické použití azithromycinu sníží celkový počet dní, kdy dojde k jednomu nebo více neplánovaným lékařským setkáním na klinice, urgentní péči, pohotovosti (ER) nebo v nemocničním prostředí během 3-6měsíčního období studie a následující 2 měsíce.

Sekundární cíle:

1. Zjistit, zda profylaktické použití azithromycinu sníží celkový počet dní, kdy dojde k jednomu nebo více neplánovaným lékařským setkáním s akutním respiračním onemocněním na klinice, urgentní péči, pohotovosti nebo v nemocničním prostředí během 3-6 měsíčního období studie a následujících 2 měsíců .
2. Zjistit, zda podávání azithromycinu bude mít podobný počet nežádoucích vedlejších účinků nebo nežádoucích účinků vedoucích k neplánované osobní klinikě, neodkladné péči, pohotovosti nebo návštěvě nemocnice ve srovnání s placebem během 3-6měsíčního období studie a následující 2 měsíce.
3. Zjistit, zda profylaktické použití azithromycinu sníží náklady na zdravotní péči během 3-6měsíčního období studie a následujících 2 měsíců.

Výsledky průzkumu:

1. Zjistit, zda profylaktické použití azithromycinu sníží hladinu prozánětlivých cytokinů a dalších biomarkerů onemocnění, včetně laktátdehydrogenázy a myeloidní peroxidázy, o 10 %.
2. Zjistit, zda profylaktické použití azithromycinu během 3-6měsíční intervence sníží úroveň rezistence dýchacích cest u pacientů s CLD během respiračního onemocnění oproti výchozí hodnotě ve srovnání se skupinou s placebem, jak bylo měřeno systémem Airwave Oscillometry System
3. Zjistit, zda profylaktické použití azithromycinu sníží celkový počet neplánovaných osobních návštěv poskytovatele pro respirační onemocnění na klinice, urgentní péči, pohotovosti nebo v nemocničním prostředí během 12 měsíců po intervenční fázi.

Plán analýzy dat:

Pacienti budou randomizováni do jedné ze dvou různých větví pomocí programu randomizace databáze REDCap. Půjde o dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii. Standardní časté a bayesovské analýzy budou provedeny za použití intent-to-treat přístupu. Celkový počet dní v nemocnici, celkový počet návštěv na pohotovosti (započítává se jeden den za každou návštěvu na pohotovosti) a neplánované návštěvy na klinikách (započítávají se jeden den za každou návštěvu) budou analyzovány a spojeny s léčbou (azithromycin vs. placebo) s modely logistické regrese a léčebnou skupinou jako kovariátní a náhodné zachycení, které se zohlední v rámci korelace pacienta (kvůli vícenásobným návštěvám ED). K posouzení pravděpodobnosti přínosu použijeme bayesovské hierarchické modely s interakčními pojmy mezi léčebnými skupinami (azithromycin vs. placebo) a předem definovanými potenciálními moderátory. Skupiny budou stratifikovány podle použití synagi a pokud mají tracheostomii.

Velikost vzorku a výkon:

Na základě údajů z našeho HRCC očekáváme, že kontrolní skupina bude mít 1,6 setkání na dítě a rok (SD=1,66). Za předpokladu oboustranného alfa = 0,05 bude mít vzorek o velikosti 92 (46/skupina) 80% schopnost detekovat rozdíl 1 v četnosti setkání mezi skupinami s placebem a azithromycinem (tj. 1,6 oproti 0,6 v četnosti setkání nebo 38 % redukce). Síla bude omezenější pro sekundární výsledky, ale Bayesovské analýzy poskytnou odhad pravděpodobnosti přínosu v těchto výsledcích.