Den antiinflammatoriske effekten av profylaktiske makrolider på barn med kronisk lungesykdom

STUDIEDESIGN OG METODER

Oversikt:

Denne pilotforsøket med randomisert kontroll (RCT) vil inkludere 92 barn fra 6 måneder til 6 år som har kronisk lungesykdom (CLD) som bronkopulmonal dysplasi i løpet av to sesonger med lungesykdom. Hvis minimum antall pasienter (n=92) i sesong 1 er oppnådd, vil vi deretter utføre en foreløpig analyse av dataene. Men hvis rekrutteringen ikke når 92 pasienter i løpet av den første sesongen, fortsetter vi å rekruttere i sesong 2 (2016-2017). Disse barna vil alle være pasienter som mottar primærmedisinsk behandling fra enten High Risk Children Clinic eller tilsvarende High Risk Infant Clinic som tar seg av premature spedbarn fra utskrivning til 2 år. Klinikkjournaler vil bli screenet for å avgjøre kvalifisering. Pasienter som har samtykke fra foreldrene vil bli gitt et baseline EKG, et neseaspirat, en oscillometeravlesning (kun over 2 år), og en seks måneders forsyning av enten medisinen eller placebo ved en innledende studie eller kontorbesøk. Medisinen/placeboen tas en gang daglig i tre dager i uken: mandag, onsdag og fredag. Azitromycin-medisinen vil doseres med 5 mg/kg/dag. Justeringer i doseringsmengde vil ikke bli gjort i løpet av 6 måneders prøveperioden. Ethvert barn som er kvalifisert til å motta Synagis vil få dette hver 28.-30. dag på klinikken. Pasienter vil bli fulgt på månedlig basis og nøye overvåket for bivirkninger; dette vil skje via telefon, på klinikken under deres regelmessige avtaler, og/eller under eventuelle nødvendige sykdomsbesøk. Eventuelle barn med bivirkninger vil seponere medisinen, men vil fortsette å bli fulgt klinisk. Ved ethvert klinikkbesøk der et barn får luftveisinfeksjoner, inkludert lungebetennelse, øvre luftveissykdom, bronkiolitt osv., vil han/hun få utført en ekstra neseaspirasjon og en oscillometeravlesning. Når den seks måneder lange behandlingsfasen er fullført, vil hvert barn få utført et siste EKG, siste neseaspirasjon og en oscillometeravlesning. Data vil fortsette å samles inn de neste tolv månedene for å overvåke for luftveissykdommer.

Studieprosedyrer:

Pasienter vil bli randomisert av REDCap statistiske program på en dobbeltblind måte. Foreldre vil da få hele 6 måneder med medisiner eller placebo. Halvparten av pasientene vil få azitromycin i en dose på 5 mg/kg som skal gis en gang daglig på mandag, onsdag og fredag. Doseringen vil ikke bli justert i løpet av prøveperioden. Den andre halvparten, kontrollgruppen, vil bli utstyrt med placebomedisiner med lignende smak, farge, tekstur og konsistens, som også skal tas en gang om dagen på mandag, onsdag og fredag. Både studiemedisinen og placeboen vil bli utlevert fra Corner Compounding Pharmacy, blandet med en fiskeoljebase for å sikre en holdbarhet på mer enn seks måneder, og smaksatt med sitrus for å forbedre smaken. Foreldre vil bli kontaktet månedlig, enten på klinikken eller via telefon, for å overvåke eventuelle bivirkninger, inkludert utslett, kvalme, oppkast, diaré eller magekramper. Hvis en betydelig bivirkning oppstår, vil medisinen bli seponert. Hvis en allergisk reaksjon (som utslett eller kortpustethet) oppdages, vil blinden bli ødelagt av Claudia Pedroza, statistikeren, som ikke er involvert i prosjektet. Denne avblindingen vil bli gjort for å se om det er en allergi mot medisinen.

Etter den første avtalen, ved ethvert møte ansikt til ansikt (uplanlagt sykebesøk eller sykehusinnleggelse/innleggelse på akuttmottaket mandag til fredag) der pasienten viser luftveissymptomer, vil pasienten bli evaluert av forskningskoordinatoren eller en av medetterforskerne . Spesielt hvis en pasient har følgende symptomer: hoste, hvesing, takypné, rhinoré, økt luftveissekret, hypoksemi og/eller økt oksygenbehov, en ekstra neseaspiratprøve og en oscillometriavlesning (for pasienter over 2 år) ) Vil bli utført. Disse prøvene vil også bli lagret på kontoret til Dr. Piedra. Ved avslutningen av den seks måneder lange behandlingsfasen vil en siste neseaspiratprøve, en oscillometeravlesning og EKG bli utført mens pasientene er på klinikken for et kontorbesøk. Det vil ikke være forventet studiebesøk og det gis ingen kompensasjon til foreldre eller pasienter.

Forskningsmål

Primært mål: Å finne ut om profylaktisk bruk av azitromycin vil redusere det totale antallet dager når ett eller flere uplanlagte medisinske møter oppstår i en klinikk, akuttmottak, akuttmottak (ER) eller sykehus i løpet av den 3-6 måneder lange studieperioden og påfølgende 2 måneder.

Sekundære mål:

1. For å avgjøre om profylaktisk bruk av azitromycin vil redusere det totale antallet dager når ett eller flere uplanlagte medisinske møter oppstår for akutt luftveissykdom i en klinikk, akuttbehandling, akuttmottak eller sykehus i løpet av 3-6 måneders studieperioden og påfølgende 2 måneder .
2. For å avgjøre om administrering av azitromycin vil ha et tilsvarende antall uønskede bivirkninger, eller uønskede hendelser som fører til uplanlagt ansikt-til-ansikt klinikk, akuttbehandling, akuttmottak eller sykehusbesøk sammenlignet med placebo i løpet av studieperioden på 3-6 måneder og påfølgende 2 måneder.
3. For å avgjøre om profylaktisk bruk av azitromycin vil redusere helsekostnader i løpet av 3-6 måneders studieperiode og påfølgende 2 måneder.

Utforskende resultater:

1. For å avgjøre om profylaktisk bruk av azitromycin vil redusere nivået av pro-inflammatoriske cytokiner og ytterligere biomarkører for sykdom, inkludert laktatdehydrogenase og myeloid peroksidase, med 10 %.
2. For å bestemme om profylaktisk bruk av azitromycin i løpet av 3-6 måneders intervensjon vil redusere nivået av luftveismotstand hos pasienter med CLD under luftveissykdom fra baseline sammenlignet med placebogruppen målt med et Airwave Oscillometri System
3. For å avgjøre om profylaktisk bruk av azitromycin vil redusere det totale antallet uplanlagte ansikt-til-ansikt leverandørbesøk for luftveisrelaterte sykdommer i en klinikk, akuttbehandling, akuttmottak eller sykehus i løpet av de 12 månedene etter intervensjonsfasen.

Dataanalyseplan:

Pasienter vil bli randomisert til en av to forskjellige grener av REDCap-databaserandomiseringsprogrammet. Dette vil være en dobbeltblind placebokontrollert studie. Standard frekventistiske og Bayesianske analyser vil bli utført ved bruk av en intensjon-til-behandling-tilnærming. Totalt antall sykehusdager, totalt akuttbesøk (teller én dag for hvert akuttbesøk), og ikke-planlagte klinikkbesøk (teller én dag for hvert besøk) vil bli analysert og relatert til behandling (Azithromycin vs Placebo), med logistiske regresjonsmodeller og behandlingsgruppen som et kovariat og tilfeldig avskjæring for å ta hensyn til innenfor pasientkorrelasjon (på grunn av flere ED-besøk). For å vurdere sannsynligheten for nytte vil vi bruke Bayesianske hierarkiske modeller med interaksjonsbegreper mellom behandlingsgrupper (Azithromycin vs Placebo) og forhåndsdefinerte potensielle moderatorer. Gruppene vil bli stratifisert etter synagis bruk og hvis de har en trakeostomi.

Prøvestørrelse og kraft:

Basert på data fra vår HRCC forventer vi at kontrollgruppen har 1,6 møter per barneår (SD=1,66). Forutsatt at en tosidig alfa = 0,05, vil en prøvestørrelse på 92 (46/gruppe) ha 80 % kraft til å oppdage en forskjell på 1 i møtefrekvensen mellom placebo- og azitromycingruppene (dvs. 1,6 vs 0,6 i møtefrekvens eller 38 % reduksjon). Kraften vil være mer begrenset for sekundære utfall, men Bayesianske analyser vil gi et estimat på sannsynligheten for nytte i disse utfallene.