慢性肺疾患の小児に対する予防的マクロライド系抗炎症効果

研究デザインと方法

概要：

このパイロットランダム化対照試験（RCT）には、2つの肺疾患シーズン中に、気管支肺異形成などの慢性肺疾患（CLD）を患う生後6か月から6歳までの小児92人が登録される。 シーズン 1 の最小患者数 (n=92) に達した場合は、データの中間分析を実行します。 ただし、最初のシーズン中に募集人数が 92 名に達しなかった場合は、シーズン 2 (2016 ～ 2017 年) でも募集を継続します。 これらの小児は全員、ハイリスク小児クリニック、または退院から 2 歳までの未熟児をケアする同様のハイリスク乳児クリニックのいずれかで主な医療を受ける患者になります。クリニックの記録は、適格性を判断するためにスクリーニングされます。 保護者の同意がある患者には、最初の研究または来院時に、ベースライン心電図、鼻吸引、オシロメーターの測定値（2歳以上のみ）、および6か月分の薬またはプラセボが与えられます。 薬/プラセボは、1日1回、週に3日間、月曜日、水曜日、金曜日に服用されます。 アジスロマイシン薬は 5 mg/kg/日で投与されます。 6ヶ月のトライアル期間中は投与量の調整は行われません。 シナジスの投与を受ける資格のある子供には、クリニックで 28 ～ 30 日ごとにシナジスが投与されます。 患者は毎月追跡され、副作用がないか注意深く監視されます。これは、電話、クリニックでの定期的な予約の際、および/または必要な病気の診察中に行われます。 副作用が出た小児は投薬を中止しますが、臨床観察は継続します。 小児が肺炎、上気道疾患、細気管支炎などの呼吸器感染症を患っている場合には、追加の鼻吸引とオシロメーターの測定が行われます。 6 か月の治療段階が完了すると、各小児は最終心電図検査、最終鼻吸引検査、およびオシロメーター測定が行われます。 呼吸器疾患を監視するために、データは今後 12 か月間収集され続けます。

研究手順:

患者は、REDCap 統計プログラムによって二重盲検法でランダム化されます。 その後、保護者には 6 か月分の薬またはプラセボが提供されます。 患者の半数には、月曜日、水曜日、金曜日に 1 日 1 回、5 mg/kg の用量でアジスロマイシンが投与されます。 試用期間中は投与量の調整は行われません。 残りの半分である対照群には、同様の味、色、質感、粘稠度のプラセボ薬が提供され、これも月曜日、水曜日、金曜日に1日1回服用されます。 研究薬とプラセボはどちらもコーナー調剤薬局から調剤され、6か月以上の保存期限を確保するために魚油ベースと混合され、嗜好性を高めるために柑橘類の風味が付けられます。 発疹、吐き気、嘔吐、下痢、腹部けいれんなどの副作用がないかどうかを監視するため、保護者には毎月クリニックまたは電話で連絡が行われます。 重大な副作用が発生した場合、薬の投与は中止されます。 アレルギー反応（発疹や息切れなど）が認められた場合は、プロジェクトには関与していない統計学者のクラウディア・ペドロサ氏がブラインドを破ります。 この非盲検化は、薬物に対するアレルギーであるかどうかを確認するために行われます。

最初の予約の後、患者が呼吸器症状を呈する場合、対面（月曜から金曜までの予定外の病気の訪問または入院/ER入院）の際に、患者は研究コーディネーターまたは共同研究者の一人によって評価されます。 。 具体的には、患者が次の症状を呈する場合：咳、喘鳴、頻呼吸、鼻漏、気道分泌物の増加、低酸素血症、および/または酸素必要量の増加、追加の鼻吸引サンプルとオシロメトリーの測定値（2歳以上の患者の場合） ）が実行されます。 これらのサンプルはピエドラ博士のオフィスにも保管されます。 6か月の治療段階の終わりに、患者が診察のためにクリニックにいる間に、最後の鼻吸引サンプル、オシロメーターの測定値、および心電図が実行されます。 研究訪問は予定されておらず、親や患者に対する補償も提供されません。

研究の目的

主な目的: アジスロマイシンの予防的使用により、3 ～ 6 か月の研究期間中に診療所、救急治療、救急治療室 (ER) または病院内で 1 回以上の予定外の医療遭遇が発生した場合の総日数が減少するかどうかを判断すること。その後2ヶ月。

二次的な目的:

1. アジスロマイシンの予防的使用により、3～6か月の試験期間およびその後の2か月中に診療所、救急治療、ERまたは病院内で急性呼吸器疾患による予定外の医療行為が1回以上発生した場合の総日数が減少するかどうかを判断するため。
2. アジスロマイシンの投与により、3～6か月の試験期間中にプラセボと比較して、同数の有害な副作用、または予定外の対面診療、緊急治療、緊急治療室または病院受診につながる有害事象が発生するかどうかを判断するため、その後2ヶ月。
3. アジスロマイシンの予防的使用が 3 ～ 6 か月の研究期間とその後の 2 か月間の医療費を削減するかどうかを判断するため。

探索的結果:

1. アジスロマイシンの予防的使用により、炎症誘発性サイトカインおよび乳酸デヒドロゲナーゼや骨髄ペルオキシダーゼなどの疾患の追加のバイオマーカーのレベルが 10% 低下するかどうかを確認します。
2. エアウェーブオシロメトリーシステムで測定した場合、3～6か月の介入期間中のアジスロマイシンの予防的使用が、プラセボ群と比較して、呼吸器疾患中のCLD患者の気道抵抗レベルをベースラインから低下させるかどうかを判定する。
3. アジスロマイシンの予防的使用により、介入段階から 12 か月以内に診療所、救急治療、緊急治療室、または病院での呼吸器関連疾患のための予定外の医療従事者による対面訪問の総数が減少するかどうかを判断する。

データ分析計画:

患者は、REDCap データベースのランダム化プログラムによって 2 つの異なるブランチのいずれかにランダムに割り当てられます。 これは二重盲検プラセボ対照研究になります。 標準的な頻度主義分析とベイジアン分析は、治療意図のあるアプローチを使用して実行されます。 ロジスティック回帰モデルと治療グループを使用して、総入院日数、総 ER 来院数 (ER 来院ごとに 1 日カウント)、予定外のクリニック来院数 (各来院ごとに 1 日カウント) を分析し、治療 (アジスロマイシン vs プラセボ) と関連付けます。共変量およびランダム切片として、患者間の相関関係（複数回の救急外来受診による）を説明します。 利益の確率を評価するために、治療群 (アジスロマイシン vs プラセボ) と事前に定義された潜在的な調整因子間の交互作用項を含むベイジアン階層モデルを使用します。 グループはシナジスの使用と気管切開の有無によって階層化されます。

サンプルサイズと検出力:

HRCC からのデータに基づいて、対照群では子年あたり 1.6 回の遭遇があると予想されます (SD=1.66)。 両側アルファ = 0.05 と仮定すると、サンプル サイズ 92 (46/グループ) は、プラセボ群とアジスロマイシン群の間の遭遇率の差 1 を検出する 80% の検出力を持ちます (つまり、遭遇率で 1.6 対 0.6、または 38 ％ 割引）。 副次的結果の検出力はさらに制限されますが、ベイジアン分析により、これらの結果における利益の確率の推定値が得られます。