L'effet anti-inflammatoire des macrolides prophylactiques sur les enfants atteints d'une maladie pulmonaire chronique

CONCEPTION ET MÉTHODES DE L'ÉTUDE

Aperçu:

Cet essai pilote randomisé et contrôlé (ECR) recrutera 92 enfants âgés de 6 mois à 6 ans atteints d'une maladie pulmonaire chronique (MPC) telle que la dysplasie bronchopulmonaire pendant deux saisons de maladie pulmonaire. Si le nombre minimum de patients (n = 92) dans la saison 1 est atteint, nous effectuerons alors une analyse intermédiaire des données. Cependant, si le recrutement n'atteint pas 92patients lors de la première saison, nous continuerons à recruter lors de la saison 2 (2016-2017). Ces enfants seront tous des patients qui recevront leurs soins médicaux primaires de la clinique pour enfants à haut risque ou de la clinique pour nourrissons à haut risque similaire qui s'occupe des prématurés de la sortie jusqu'à l'âge de 2 ans. Les dossiers de la clinique seront examinés pour déterminer l'admissibilité. Les patients qui ont le consentement parental recevront un ECG de base, une aspiration nasale, une lecture d'oscillomètre (plus de 2 ans seulement) et un approvisionnement de six mois du médicament ou du placebo lors d'une étude initiale ou d'une visite au bureau. Le médicament/placebo sera pris une fois par jour pendant trois jours par semaine : lundi, mercredi et vendredi. Le médicament azithromycine sera dosé à 5 mg/kg/jour. Aucun ajustement de la posologie ne sera effectué pendant l'essai de 6 mois. Tout enfant éligible pour recevoir Synagis en recevra tous les 28 à 30 jours à la clinique. Les patients seront suivis sur une base mensuelle et étroitement surveillés pour les effets indésirables ; cela se fera par téléphone, en clinique lors de leurs rendez-vous réguliers et / ou lors de toute visite de maladie nécessaire. Tout enfant présentant des effets indésirables arrêtera le médicament, mais continuera à être suivi cliniquement. Lors de toute visite à la clinique au cours de laquelle un enfant se présente avec des infections respiratoires, y compris une pneumonie, une maladie des voies respiratoires supérieures, une bronchiolite, etc., il/elle subira une aspiration nasale supplémentaire et une lecture à l'oscillomètre. À la fin de la phase de traitement de six mois, chaque enfant subira un électrocardiogramme final, une aspiration nasale finale et une lecture à l'oscillomètre. Les données continueront d'être collectées pendant les douze mois suivants, pour surveiller les maladies respiratoires.

Procédures d'étude :

Les patients seront randomisés par le programme statistique REDCap en double aveugle. Les parents recevront ensuite 6 mois entiers de médicaments ou de placebo. La moitié des patients recevront de l'azithromycine à la dose de 5 mg/kg à administrer une fois par jour les lundi, mercredi et vendredi. La posologie ne sera pas ajustée pendant la période d'essai. L'autre moitié, le groupe témoin, recevra un médicament placebo de goût, de couleur, de texture et de consistance similaires, également à prendre une fois par jour les lundi, mercredi et vendredi. Le médicament à l'étude et le placebo seront distribués par Corner Compounding Pharmacy, mélangés à une base d'huile de poisson pour assurer une durée de conservation de plus de six mois, et aromatisés aux agrumes pour améliorer la palatabilité. Les parents seront contactés tous les mois, soit en clinique, soit par téléphone, pour surveiller tout effet indésirable, y compris les éruptions cutanées, les nausées, les vomissements, la diarrhée ou les crampes abdominales. Si un effet indésirable important survient, le médicament sera interrompu. Si une réaction allergique (comme une éruption cutanée ou un essoufflement) est constatée, le store sera cassé par Claudia Pedroza, la statisticienne, qui n'est pas impliquée dans le projet. Cette levée de l'aveugle sera effectuée pour noter s'il s'agit d'une allergie au médicament.

Après le rendez-vous initial, lors de toute rencontre en personne (visite de maladie imprévue ou admission à l'hôpital/admission aux urgences du lundi au vendredi) au cours de laquelle le patient présente des symptômes respiratoires, le patient sera évalué par le coordinateur de recherche ou l'un des co-investigateurs . Plus précisément, si un patient présente les symptômes suivants : toux, respiration sifflante, tachypnée, rhinorrhée, augmentation des sécrétions respiratoires, hypoxémie et/ou augmentation des besoins en oxygène, un échantillon d'aspiration nasale supplémentaire et une lecture d'oscillométrie (pour les patients de plus de 2 ans ) sera réalisée. Ces échantillons seront également conservés dans le bureau du Dr Piedra. À la fin de la phase de traitement de six mois, un échantillon final d'aspiration nasale, une lecture d'oscillomètre et un électrocardiogramme seront effectués pendant que les patients sont à la clinique pour une visite au bureau. Il n'y aura pas de visites d'étude prévues et aucune compensation ne sera versée aux parents ou aux patients.

Objectifs de recherche

Objectif principal : Déterminer si l'utilisation prophylactique de l'azithromycine réduira le nombre total de jours où un ou plusieurs rendez-vous médicaux imprévus se produisent dans une clinique, des soins d'urgence, une salle d'urgence (ER) ou un hôpital pendant la période d'étude de 3 à 6 mois et 2 mois suivants.

Objectifs secondaires :

1. Déterminer si l'utilisation prophylactique de l'azithromycine réduira le nombre total de jours où un ou plusieurs rendez-vous médicaux imprévus se produisent pour une maladie respiratoire aiguë dans une clinique, des soins d'urgence, des urgences ou un hôpital pendant la période d'étude de 3 à 6 mois et les 2 mois suivants .
2. Déterminer si l'administration d'azithromycine aura un nombre similaire d'effets secondaires indésirables ou d'événements indésirables entraînant une clinique en face à face imprévue, des soins d'urgence, une visite aux urgences ou à l'hôpital par rapport au placebo pendant la période d'étude de 3 à 6 mois et 2 mois suivants.
3. Déterminer si l'utilisation prophylactique de l'azithromycine réduira les coûts des soins de santé pendant la période d'étude de 3 à 6 mois et les 2 mois suivants.

Résultats exploratoires :

1. Déterminer si l'utilisation prophylactique de l'azithromycine réduira de 10 % le niveau de cytokines pro-inflammatoires et de biomarqueurs supplémentaires de la maladie, notamment la lactate déshydrogénase et la peroxydase myéloïde.
2. Déterminer si l'utilisation prophylactique d'azithromycine au cours de l'intervention de 3 à 6 mois réduira le niveau de résistance des voies respiratoires des patients atteints de CLD pendant une maladie respiratoire par rapport à leur niveau de référence par rapport au groupe placebo, tel que mesuré par un système d'oscillométrie à ondes aériennes
3. Déterminer si l'utilisation prophylactique de l'azithromycine réduira le nombre total de visites imprévues en personne pour des maladies respiratoires dans une clinique, un service de soins d'urgence, une salle d'urgence ou un hôpital au cours des 12 mois suivant la phase d'intervention.

Plan d'analyse des données :

Les patients seront randomisés dans l'une des deux branches différentes par le programme de randomisation de la base de données REDCap. Il s'agira d'une étude contrôlée par placebo en double aveugle. Des analyses fréquentistes et bayésiennes standard seront effectuées en utilisant une approche en intention de traiter. Le nombre total de jours d'hospitalisation, le nombre total de visites aux urgences (compter un jour pour chaque visite aux urgences) et les visites à la clinique non planifiées (compter un jour pour chaque visite) seront analysés et liés au traitement (Azithromycine vs Placebo), avec des modèles de régression logistique et le groupe de traitement en tant que covariable et interception aléatoire pour tenir compte de la corrélation intra-patient (en raison de plusieurs visites à l'urgence). Pour évaluer la probabilité de bénéfice, nous utiliserons des modèles hiérarchiques bayésiens avec des termes d'interaction entre les groupes de traitement (Azithromycine vs Placebo) et des modérateurs potentiels prédéfinis. Les groupes seront stratifiés selon l'utilisation des synagis et s'ils ont une trachéotomie.

Taille et puissance de l'échantillon :

Sur la base des données de notre CRHC, nous nous attendons à ce que le groupe témoin ait 1,6 rencontres par enfant-année (ET = 1,66). En supposant un alpha bilatéral = 0,05, une taille d'échantillon de 92 (46/groupe) aura une puissance de 80 % pour détecter une différence de 1 dans le taux de rencontre entre les groupes placebo et azithromycine (c. % réduction). La puissance sera plus limitée pour les résultats secondaires, mais les analyses bayésiennes fourniront une estimation de la probabilité de bénéfice dans ces résultats.