L'effetto antinfiammatorio dei macrolidi profilattici sui bambini con malattia polmonare cronica

PROGETTAZIONE E METODI DELLO STUDIO

Panoramica:

Questo studio pilota di controllo randomizzato (RCT) arruolerà 92 bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni affetti da malattie polmonari croniche (CLD) come la displasia broncopolmonare durante due stagioni di malattie polmonari. Se viene raggiunto il numero minimo di pazienti (n=92) nella Stagione 1, eseguiremo un'analisi intermedia dei dati. Tuttavia, se il reclutamento non raggiunge i 92 pazienti durante la prima stagione, continueremo a reclutare nella seconda stagione (2016-2017). Questi bambini saranno tutti pazienti che riceveranno le loro cure mediche primarie dalla High Risk Children Clinic o dall'analoga High Risk Infant Clinic che si prende cura dei neonati prematuri dalla dimissione fino all'età di 2 anni. I registri della clinica saranno sottoposti a screening per determinare l'idoneità. I pazienti che hanno il consenso dei genitori riceveranno un ECG di base, un aspirato nasale, una lettura dell'oscillometro (solo di età superiore a 2 anni) e una fornitura di sei mesi del farmaco o del placebo durante uno studio iniziale o una visita ambulatoriale. Il farmaco/placebo verrà assunto una volta al giorno per tre giorni alla settimana: lunedì, mercoledì e venerdì. Il farmaco azitromicina sarà dosato a 5 mg/kg/giorno. Durante il periodo di prova di 6 mesi non verranno effettuati aggiustamenti della quantità di dosaggio. Ogni bambino idoneo a ricevere Synagis lo riceverà ogni 28-30 giorni in clinica. I pazienti saranno seguiti su base mensile e attentamente monitorati per reazioni avverse; ciò avverrà per telefono, in clinica durante i loro appuntamenti regolarmente programmati e/o durante eventuali visite di malattia necessarie. Eventuali bambini con reazioni avverse interromperanno il trattamento, ma continueranno a essere seguiti clinicamente. In qualsiasi visita clinica in cui un bambino presenta infezioni respiratorie, tra cui polmonite, malattie delle vie respiratorie superiori, bronchiolite, ecc., verrà eseguito un ulteriore aspirato nasale e una lettura dell'oscillometro. Al termine della fase di trattamento di sei mesi, ogni bambino avrà un elettrocardiogramma finale, un aspirato nasale finale e una lettura dell'oscillometro eseguita. I dati continueranno a essere raccolti per i successivi dodici mesi, per monitorare le malattie respiratorie.

Procedure di studio:

I pazienti saranno randomizzati dal programma statistico REDCap in doppio cieco. Ai genitori verranno quindi forniti 6 mesi interi di farmaci o placebo. La metà dei pazienti riceverà azitromicina alla dose di 5 mg/kg da somministrare una volta al giorno lunedì, mercoledì e venerdì. Il dosaggio non sarà aggiustato durante il periodo di prova. All'altra metà, il gruppo di controllo, verrà fornito un farmaco placebo di gusto, colore, consistenza e consistenza simili, anch'esso da assumere una volta al giorno lunedì, mercoledì e venerdì. Sia il farmaco in studio che il placebo verranno dispensati da Corner Compounding Pharmacy, miscelati con una base di olio di pesce per garantire una durata di conservazione superiore a sei mesi e aromatizzati con agrumi per migliorare l'appetibilità. I genitori verranno contattati mensilmente, in clinica o per telefono, per monitorare eventuali reazioni avverse, tra cui eruzioni cutanee, nausea, vomito, diarrea o crampi addominali. Se si verifica una reazione avversa significativa, il farmaco verrà interrotto. Se si nota una reazione allergica (come eruzione cutanea o mancanza di respiro), il cieco verrà rotto da Claudia Pedroza, la statistica, che non è coinvolta nel progetto. Questo non accecante sarà fatto per notare se si tratta di un'allergia al farmaco.

Dopo l'appuntamento iniziale, in qualsiasi incontro faccia a faccia (visita per malattia non programmata o ricovero ospedaliero/ricovero in pronto soccorso dal lunedì al venerdì) in cui il paziente presenta sintomi respiratori, il paziente sarà valutato dal coordinatore della ricerca o da uno dei co-ricercatori . In particolare, se un paziente presenta i seguenti sintomi: tosse, respiro sibilante, tachipnea, rinorrea, aumento delle secrezioni respiratorie, ipossiemia e/o aumento del fabbisogno di ossigeno, un ulteriore prelievo di aspirato nasale e una lettura oscillometrica (per i pazienti di età superiore ai 2 anni ) sarà eseguita. Questi campioni saranno anche conservati nell'ufficio del Dr. Piedra. Al termine della fase di trattamento di sei mesi, verrà eseguito un campione finale di aspirato nasale, una lettura dell'oscillometro e un ECG mentre i pazienti sono in clinica per una visita ambulatoriale. Non ci saranno visite di studio previste e non sarà fornito alcun compenso per genitori o pazienti.

Obiettivi della ricerca

Obiettivo primario: determinare se l'uso profilattico di azitromicina ridurrà il numero totale di giorni in cui si verificano uno o più incontri medici non programmati in una clinica, cure urgenti, pronto soccorso (ER) o ambiente ospedaliero durante il periodo di studio di 3-6 mesi e successivi 2 mesi.

Obiettivi secondari:

1. Determinare se l'uso profilattico di azitromicina ridurrà il numero totale di giorni in cui si verificano uno o più incontri medici non programmati per malattia respiratoria acuta in una clinica, cure urgenti, pronto soccorso o ambiente ospedaliero durante il periodo di studio di 3-6 mesi e i successivi 2 mesi .
2. Per determinare se la somministrazione di azitromicina avrà un numero simile di effetti collaterali avversi, o eventi avversi che portano a clinica faccia a faccia non programmata, cure urgenti, pronto soccorso o visita in ospedale rispetto al placebo durante il periodo di studio di 3-6 mesi e successivi 2 mesi.
3. Determinare se l'uso profilattico dell'azitromicina ridurrà i costi sanitari durante il periodo di studio di 3-6 mesi e i successivi 2 mesi.

Risultati esplorativi:

1. Determinare se l'uso profilattico dell'azitromicina ridurrà del 10% il livello di citochine pro-infiammatorie e ulteriori biomarcatori della malattia, tra cui lattato deidrogenasi e perossidasi mieloide.
2. Per determinare se l'uso profilattico di azitromicina durante l'intervento di 3-6 mesi ridurrà il livello di resistenza delle vie aeree dei pazienti con CLD durante la malattia respiratoria rispetto al basale rispetto al gruppo placebo misurato da un sistema di oscillometria ad onde aeree
3. Determinare se l'uso profilattico dell'azitromicina ridurrà il numero totale di visite faccia a faccia non programmate del fornitore per malattie respiratorie in una clinica, cure urgenti, pronto soccorso o ambiente ospedaliero nei 12 mesi successivi alla fase di intervento.

Piano di analisi dei dati:

I pazienti saranno randomizzati in uno dei due diversi rami dal programma di randomizzazione del database REDCap. Questo sarà uno studio controllato con placebo in doppio cieco. Le analisi frequentiste e bayesiane standard saranno eseguite utilizzando un approccio intent-to-treat. Saranno analizzati i giorni totali di degenza, le visite totali al pronto soccorso (contando un giorno per ogni visita al pronto soccorso) e le visite cliniche non programmate (contando un giorno per ogni visita) e correlate al trattamento (Azitromicina vs Placebo), con modelli di regressione logistica e gruppo di trattamento come intercetta covariata e casuale da tenere in considerazione all'interno della correlazione del paziente (a causa di più visite in pronto soccorso). Per valutare la probabilità di beneficio, utilizzeremo modelli gerarchici bayesiani con termini di interazione tra gruppi di trattamento (Azitromicina vs Placebo) e potenziali moderatori predefiniti. I gruppi saranno stratificati per uso di sinagi e se hanno una tracheostomia.

Dimensione e potenza del campione:

Sulla base dei dati del nostro HRCC, prevediamo che il gruppo di controllo abbia 1,6 incontri per bambino/anno (SD=1,66). Supponendo un alfa a due code = 0,05, una dimensione del campione di 92 (46/gruppo) avrà una potenza dell'80% per rilevare una differenza di 1 nel tasso di incontro tra i gruppi placebo e azitromicina (ovvero, 1,6 vs 0,6 nel tasso di incontro o 38 % di riduzione). Il potere sarà più limitato per gli esiti secondari, ma le analisi bayesiane forniranno una stima della probabilità di beneficio in questi esiti.