Przeciwzapalne działanie profilaktycznych makrolidów na dzieci z przewlekłą chorobą płuc

PROJEKT BADANIA I METODY

Przegląd:

To pilotażowe randomizowane badanie kontrolne (RCT) obejmie 92 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z przewlekłą chorobą płuc (CLD), taką jak dysplazja oskrzelowo-płucna, podczas dwóch sezonów chorobowych płuc. Jeśli zostanie osiągnięta minimalna liczba pacjentów (n=92) w sezonie 1, przeprowadzimy tymczasową analizę danych. Jeśli jednak rekrutacja nie dotrze do 92 pacjentów w pierwszym sezonie, będziemy kontynuować rekrutację w sezonie 2 (2016-2017). Wszystkie te dzieci będą pacjentami, którzy otrzymają podstawową opiekę medyczną w Klinice Dziecięcej Wysokiego Ryzyka lub w podobnej Klinice Niemowląt Wysokiego Ryzyka, która opiekuje się wcześniakami od wypisu ze szpitala do 2 roku życia. Dokumentacja kliniki zostanie sprawdzona w celu określenia uprawnień. Pacjenci, którzy uzyskali zgodę rodziców, otrzymają wyjściowe EKG, aspirat z nosa, odczyt oscylometru (tylko w wieku powyżej 2 lat) oraz sześciomiesięczny zapas leku lub placebo podczas pierwszego badania lub wizyty w gabinecie. Lek/placebo będzie przyjmowany raz dziennie przez trzy dni w tygodniu: poniedziałek, środę i piątek. Azytromycyna będzie podawana w dawce 5 mg/kg mc./dobę. Korekty ilości dawkowania nie będą dokonywane podczas 6-miesięcznego okresu próbnego. Każde dziecko, które kwalifikuje się do otrzymania Synagis, będzie je otrzymywać w klinice co 28-30 dni. Pacjenci będą obserwowani co miesiąc i ściśle monitorowani pod kątem działań niepożądanych; będzie to miało miejsce telefonicznie, w klinice podczas ich regularnych wizyt i/lub podczas wszelkich niezbędnych wizyt chorobowych. Każde dziecko, u którego wystąpią działania niepożądane, przerwie leczenie, ale będzie nadal obserwowane klinicznie. Podczas każdej wizyty w klinice, podczas której dziecko zgłasza się z infekcjami dróg oddechowych, w tym zapaleniem płuc, chorobami górnych dróg oddechowych, zapaleniem oskrzelików itp., zostanie u niego wykonana dodatkowa aspiracja nosa i odczyt oscylometru. Po zakończeniu sześciomiesięcznej fazy leczenia u każdego dziecka zostanie wykonane końcowe EKG, końcowa aspiracja nosa i odczyt oscylometru. Dane będą nadal gromadzone przez następne dwanaście miesięcy w celu monitorowania chorób układu oddechowego.

Procedury badania:

Pacjenci będą randomizowani przez program statystyczny REDCap w sposób podwójnie ślepy. Następnie rodzice otrzymają leki lub placebo na całe 6 miesięcy. Połowa pacjentów otrzyma azytromycynę w dawce 5 mg/kg raz dziennie w poniedziałek, środę i piątek. Dawkowanie nie będzie dostosowywane w okresie próbnym. Druga połowa, grupa kontrolna, otrzyma lek placebo o podobnym smaku, kolorze, konsystencji i konsystencji, również do przyjmowania raz dziennie w poniedziałek, środę i piątek. Zarówno badany lek, jak i placebo będą wydawane z Corner Compounding Pharmacy, zmieszane z bazą oleju rybiego, aby zapewnić okres przydatności do spożycia przez ponad sześć miesięcy, oraz aromatyzowane cytrusami, aby poprawić smakowitość. Rodzice będą kontaktowani co miesiąc, w klinice lub telefonicznie, w celu monitorowania wszelkich działań niepożądanych, w tym wysypki, nudności, wymiotów, biegunki lub skurczów brzucha. Jeśli wystąpi istotna reakcja niepożądana, lek zostanie odstawiony. W przypadku zauważenia reakcji alergicznej (np. wysypki lub duszności) żaluzje zostaną zerwane przez niezaangażowaną w projekt statystyka Claudię Pedrozę. To odślepienie zostanie wykonane, aby zauważyć, czy jest to alergia na lek.

Po wstępnej wizycie, przy każdym spotkaniu osobistym (nieplanowana wizyta u chorego lub przyjęcie do szpitala/przyjęcie na ostry dyżur od poniedziałku do piątku), podczas którego pacjent ma objawy ze strony układu oddechowego, pacjent zostanie oceniony przez koordynatora badań lub jednego z badaczy współpracujących . W szczególności, jeśli u pacjenta występują następujące objawy: kaszel, świszczący oddech, przyspieszony oddech, wyciek z nosa, zwiększona wydzielina z dróg oddechowych, hipoksemia i/lub zwiększone zapotrzebowanie na tlen, dodatkowa próbka aspiratu z nosa i odczyt oscylometryczny (dla pacjentów w wieku powyżej 2 lat ) będzie wystawiany. Próbki te będą również przechowywane w gabinecie dr Piedry. Na zakończenie sześciomiesięcznej fazy leczenia, podczas pobytu pacjentów w klinice na wizytę w gabinecie, zostanie pobrana ostateczna próbka aspiratu z nosa, odczyt oscylometru i EKG. Nie przewiduje się żadnych wizyt studyjnych ani rekompensaty dla rodziców lub pacjentów.

Cele badawcze

Główny cel: Ustalenie, czy profilaktyczne stosowanie azytromycyny zmniejszy całkowitą liczbę dni, w których ma miejsce jedna lub więcej nieplanowanych wizyt lekarskich w klinice, na ostrym dyżurze, na izbie przyjęć (ER) lub w szpitalu podczas 3-6-miesięcznego okresu badania oraz kolejne 2 miesiące.

Cele drugorzędne:

1. Aby ustalić, czy profilaktyczne stosowanie azytromycyny zmniejszy całkowitą liczbę dni, w których występuje jedna lub więcej nieplanowanych wizyt lekarskich z powodu ostrej choroby układu oddechowego w klinice, na oddziale intensywnej opieki medycznej, na ostrym dyżurze lub w szpitalu podczas 3-6-miesięcznego okresu badania i kolejnych 2 miesięcy .
2. Aby ustalić, czy podawanie azytromycyny będzie miało podobną liczbę działań niepożądanych lub zdarzeń niepożądanych prowadzących do nieplanowanych wizyt w przychodni, pilnej pomocy, na ostrym dyżurze lub wizyty w szpitalu w porównaniu z placebo podczas 3-6-miesięcznego okresu badania i kolejne 2 miesiące.
3. Określenie, czy profilaktyczne stosowanie azytromycyny obniży koszty opieki zdrowotnej w trakcie 3-6-miesięcznego okresu badania i kolejnych 2 miesięcy.

Wyniki eksploracji:

1. Określenie, czy profilaktyczne zastosowanie azytromycyny obniży poziom cytokin prozapalnych i dodatkowych biomarkerów choroby, w tym dehydrogenazy mleczanowej i peroksydazy mieloidalnej, o 10%.
2. Określenie, czy profilaktyczne stosowanie azytromycyny podczas 3-6 miesięcznej interwencji zmniejszy poziom oporu dróg oddechowych u pacjentów z CLD podczas choroby układu oddechowego w porównaniu z wartością wyjściową w porównaniu z grupą placebo, co zmierzono za pomocą systemu oscylometrii Airwave
3. Określenie, czy profilaktyczne stosowanie azytromycyny zmniejszy całkowitą liczbę nieplanowanych wizyt osobistych w klinice, pogotowiu, na oddziale ratunkowym lub w szpitalu w ciągu 12 miesięcy po fazie interwencji.

Plan analizy danych:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch różnych oddziałów w ramach programu randomizacji bazy danych REDCap. Będzie to podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo. Standardowe analizy częstości i analizy bayesowskie zostaną przeprowadzone przy użyciu podejścia zgodnego z zamiarem leczenia. Całkowita liczba dni w szpitalu, łączna liczba wizyt na ostrym dyżurze (licząc jeden dzień na każdą wizytę na ostrym dyżurze) i nieplanowanych wizyt w przychodni (licząc jeden dzień na każdą wizytę) zostaną przeanalizowane i powiązane z leczeniem (azytromycyna vs placebo), z modelami regresji logistycznej i grupą leczoną jako współzmienna i losowy punkt przecięcia w celu uwzględnienia korelacji wewnątrz pacjenta (z powodu wielu wizyt na SOR). Aby ocenić prawdopodobieństwo korzyści, użyjemy hierarchicznych modeli bayesowskich z warunkami interakcji między grupami leczenia (azytromycyna vs placebo) i predefiniowanymi potencjalnymi moderatorami. Grupy zostaną podzielone na warstwy według użycia synagi i jeśli mają tracheostomię.

Wielkość próbki i moc:

Na podstawie danych z naszego HRCC spodziewamy się, że grupa kontrolna będzie miała 1,6 spotkań na dziecko-rok (SD=1,66). Zakładając dwustronną alfa = 0,05, wielkość próby 92 (46/grupę) będzie miała 80% mocy do wykrycia różnicy 1 w częstości spotkań między grupami placebo i azytromycyną (tj. 1,6 vs 0,6 w częstości spotkań lub 38 % redukcji). Moc będzie bardziej ograniczona w przypadku drugorzędnych wyników, ale analizy bayesowskie dostarczą oszacowania prawdopodobieństwa korzyści w przypadku tych wyników.