Ennaltaehkäisevien makrolidien tulehdusta ehkäisevä vaikutus lapsille, joilla on krooninen keuhkosairaus

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA MENETELMÄT

Yleiskatsaus:

Tähän satunnaistettuun kontrollitutkimukseen (RCT) otetaan mukaan 92 lasta 6 kuukauden ja 6 vuoden välillä, joilla on krooninen keuhkosairaus (CLD), kuten bronkopulmonaalinen dysplasia, kahden keuhkosairauskauden aikana. Jos kauden 1 vähimmäispotilasmäärä (n=92) saavutetaan, teemme tiedoista välianalyysin. Jos rekrytointi ei kuitenkaan saavuta 92 potilasta ensimmäisen kauden aikana, jatkamme rekrytointia kaudella 2 (2016-2017). Nämä lapset ovat kaikki potilaita, jotka saavat ensisijaista lääketieteellistä hoitoa joko High Risk Children Clinicilta tai vastaavalta High Risk Infant Clinicilta, joka hoitaa keskosia kotiuttamisesta 2-vuotiaaksi asti. Klinikan asiakirjat seulotaan kelpoisuuden määrittämiseksi. Potilaille, joilla on vanhempien suostumus, annetaan lähtötilanteen EKG, nenä-aspiraatti, oskillometrilukema (vain yli 2-vuotiaille) ja kuuden kuukauden määrä joko lääkettä tai lumelääkettä ensimmäisellä tutkimus- tai toimistokäynnillä. Lääke/plasebo otetaan kerran päivässä kolmena päivänä viikossa: maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina. Atsitromysiinilääkettä annostellaan 5 mg/kg/vrk. Annosmäärää ei säädetä 6 kuukauden kokeilun aikana. Jokaiselle lapselle, joka on oikeutettu saamaan Synagis-valmistetta, annetaan tämä 28-30 päivän välein klinikalla. Potilaita seurataan kuukausittain, ja niitä seurataan tarkasti haittavaikutusten varalta. tämä tapahtuu puhelimitse, klinikalla heidän säännöllisesti sovituilla tapaamisilla ja/tai mahdollisilla tarvittavilla sairauskäynneillä. Kaikki lapset, joilla on haittavaikutuksia, lopettavat lääkityksen, mutta heitä seurataan edelleen kliinisesti. Jokaisella klinikalla, jossa lapsella on hengitystieinfektio, mukaan lukien keuhkokuume, ylempien hengitysteiden sairaus, keuhkoputkentulehdus jne., hänelle tehdään ylimääräinen nenäaspiraatti ja oskillometrilukema. Kuuden kuukauden hoitovaiheen päätyttyä jokaiselle lapselle suoritetaan lopullinen EKG, lopullinen nenäaspiraatti ja oskillometrilukema. Tietojen keräämistä jatketaan seuraavat 12 kuukautta hengitystiesairauksien seurantaa varten.

Opiskelumenettelyt:

REDCap-tilastoohjelma satunnaistetaan potilaat kaksoissokkoutettuna. Vanhemmille annetaan sitten koko 6 kuukauden lääke tai lumelääke. Puolet potilaista saa atsitromysiiniä annoksella 5 mg/kg, joka annetaan kerran päivässä maanantaisin, keskiviikkoisin ja perjantaisin. Annosta ei säädetä koeajan aikana. Toiselle puoliskolle, kontrolliryhmälle, annetaan lumelääkettä, jolla on samanlainen maku, väri, rakenne ja koostumus, myös kerran päivässä maanantaisin, keskiviikkoisin ja perjantaisin. Sekä tutkimuslääke että lumelääke jaetaan Corner Compounding Pharmacysta, sekoitettuna kalaöljypohjaan yli kuuden kuukauden säilyvyyden varmistamiseksi ja maustettuna sitrushedelmillä maun parantamiseksi. Vanhempaan otetaan yhteyttä kuukausittain joko klinikalla tai puhelimitse mahdollisten haittavaikutusten, kuten ihottuman, pahoinvoinnin, oksentelun, ripulin tai vatsakrampit, varalta. Jos merkittävä haittavaikutus ilmenee, lääkitys lopetetaan. Jos allerginen reaktio (kuten ihottuma tai hengenahdistus) havaitaan, sokean katkaisee tilastotieteilijä Claudia Pedroza, joka ei ole mukana hankkeessa. Tämä un-sokeutus tehdään sen havaitsemiseksi, onko kyseessä allergia lääkkeelle.

Ensimmäisen tapaamisen jälkeen jokaisessa kasvokkain tapahtuvassa kohtaamisessa (sopimaton sairaskäynti tai sairaalahoito / päivystyskäynti maanantaista perjantaihin), jossa potilaalla on hengitystieoireita, tutkimuskoordinaattori tai yksi tutkijoista arvioi potilaan. . Erityisesti, jos potilaalla on seuraavat oireet: yskä, hengityksen vinkuminen, takypnea, rinorrea, lisääntyneet hengityselinten eritykset, hypoksemia ja/tai lisääntynyt hapentarve, ylimääräinen nenän aspiraattinäyte ja oskillometrian lukema (yli 2-vuotiaille potilaille ) esitetään. Näitä näytteitä säilytetään myös tohtori Piedran toimistossa. Kuuden kuukauden hoitovaiheen päätteeksi otetaan lopullinen nenä-aspiraattinäyte, oskillometrilukema ja EKG, kun potilaat ovat klinikalla toimistokäynnillä. Odotettavia opintokäyntejä ei ole luvassa eikä korvauksia makseta vanhemmille tai potilaille.

Tutkimuksen tavoitteet

Ensisijainen tavoite: Selvittää, vähentääkö atsitromysiinin profylaktinen käyttö niiden päivien kokonaismäärää, jolloin yksi tai useampi suunnittelematon lääketieteellinen kohtaaminen tapahtuu klinikalla, kiireellisessä hoidossa, ensiapuun (ER) tai sairaalassa 3–6 kuukauden tutkimusjakson aikana ja seuraavat 2 kuukautta.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Sen määrittämiseksi, vähentääkö atsitromysiinin profylaktinen käyttö niiden päivien kokonaismäärää, jolloin yksi tai useampi suunnittelematon lääketieteellinen kohtaaminen tapahtuu akuutin hengitystiesairauksien vuoksi klinikalla, kiireellisessä hoidossa, päivystys- tai sairaalaympäristössä 3–6 kuukauden tutkimusjakson ja sitä seuraavien 2 kuukauden aikana .
2. Sen määrittämiseksi, onko atsitromysiinin antamisella samanlainen määrä haitallisia sivuvaikutuksia tai haittatapahtumia, jotka johtavat suunnittelemattomiin kasvotusten klinikkaan, kiireelliseen hoitoon, ensiapuun tai sairaalakäyntiin verrattuna lumelääkkeeseen 3–6 kuukauden tutkimusjakson aikana ja seuraavat 2 kuukautta.
3. Sen määrittämiseksi, vähentääkö atsitromysiinin profylaktinen käyttö terveydenhuoltokustannuksia 3–6 kuukauden tutkimusjakson ja sitä seuraavien 2 kuukauden aikana.

Tutkimustulokset:

1. Sen määrittämiseksi, vähentääkö atsitromysiinin profylaktinen käyttö proinflammatoristen sytokiinien ja sairauden lisäbiomarkkerien, mukaan lukien laktaattidehydrogenaasin ja myeloidiperoksidaasin, tasoa 10 %.
2. Sen määrittämiseksi, vähentääkö atsitromysiinin profylaktinen käyttö 3–6 kuukauden toimenpiteen aikana hengitysteiden vastustuskykyä potilailla, joilla on CLD hengityselinten sairauden aikana lähtötasosta verrattuna plaseboryhmään Airwave Oscillometry System -järjestelmällä mitattuna.
3. Sen määrittämiseksi, vähentääkö atsitromysiinin ennaltaehkäisevä käyttö 12 kuukauden aikana interventiovaiheen jälkeisten 12 kuukauden aikana hengitystiesairauksiin liittyvien palveluntarjoajan suunnittelemattomien käyntien kokonaismäärää klinikalla, kiireellisessä hoidossa, ensiapupoliklinikalla tai sairaalassa.

Tietojen analysointisuunnitelma:

REDCap-tietokannan satunnaistusohjelma satunnaistetaan potilaat jompaankumpaan kahdesta eri haarasta. Tämä on kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus. Tavalliset usein ja bayesilaiset analyysit suoritetaan käyttämällä intent-to-treat -lähestymistapaa. Sairaalapäivien kokonaismäärä, päivystyskäyntien kokonaismäärä (jokaiseen ensiapuun käyntiin lasketaan yksi päivä) ja suunnittelemattomat klinikkakäynnit (joka käyntiä kohden lasketaan yksi päivä) analysoidaan ja liittyvät hoitoon (atsitromysiini vs. plasebo) logististen regressiomallien ja hoitoryhmän avulla. kovariaattina ja satunnaisena leikkauspisteenä potilaskorrelaation huomioon ottamiseksi (useiden ED-käyntien vuoksi). Hyödyn todennäköisyyden arvioimiseksi käytämme Bayesin hierarkkisia malleja, joissa on vuorovaikutustermejä hoitoryhmien (atsitromysiini vs. lumelääke) ja ennalta määritettyjen mahdollisten moderaattorien välillä. Ryhmät kerrostetaan synagis-käytön ja jos heillä on trakeostomia.

Näytteen koko ja teho:

HRCC:n tietojen perusteella odotamme, että kontrolliryhmällä on 1,6 kohtaamista lapsivuotta kohden (SD = 1,66). Olettaen, että kaksipuolinen alfa = 0,05, näytteen koolla 92 (46/ryhmä) on 80 %:n teho havaita 1:n ero plasebo- ja atsitromysiiniryhmien kohtaamissuhteessa (eli 1,6 vs 0,6 kohtaamissuhteessa tai 38 % vähennys). Toissijaisten tulosten teho on rajoitetumpi, mutta Bayesin analyysit antavat arvion näiden tulosten hyödyn todennäköisyydestä.