Den antiinflammatoriske effekt af profylaktiske makrolider på børn med kronisk lungesygdom

STUDIEDESIGN OG METODER

Oversigt:

Dette pilotforsøg med randomiseret kontrol (RCT) vil inkludere 92 børn fra 6 måneder til 6 år, som har kronisk lungesygdom (CLD) såsom bronkopulmonal dysplasi i løbet af to lungesygdomme sæsoner. Hvis minimumsantallet af patienter (n=92) i sæson 1 er opnået, vil vi derefter foretage en foreløbig analyse af dataene. Men hvis rekrutteringen ikke når 92 patienter i løbet af den første sæson, fortsætter vi med at rekruttere i sæson 2 (2016-2017). Disse børn vil alle være patienter, der modtager deres primære medicinske behandling fra enten High Risk Children Clinic eller den lignende High Risk Infant Clinic, der tager sig af for tidligt fødte spædbørn fra udskrivelse til 2 års alderen. Klinikkens optegnelser vil blive screenet for at bestemme berettigelse. Patienter, der har forældresamtykke, vil blive givet et baseline EKG, et nasal aspirat, en oscillometeraflæsning (kun over 2 år) og en seks måneders forsyning af enten medicinen eller placeboen ved en indledende undersøgelse eller et kontorbesøg. Medicinen/placeboen tages en gang dagligt tre dage om ugen: mandag, onsdag og fredag. Azithromycin-medicinen vil blive doseret med 5 mg/kg/dag. Der vil ikke blive foretaget justeringer i dosismængden i løbet af den 6 måneder lange prøveperiode. Ethvert barn, der er berettiget til at modtage Synagis, vil få dette hver 28.-30. dag i klinikken. Patienterne vil blive fulgt på månedlig basis og nøje overvåget for bivirkninger; dette vil ske telefonisk, i klinikken under deres regelmæssige planlagte aftaler og/eller under eventuelle nødvendige sygdomsbesøg. Eventuelle børn med bivirkninger vil seponere medicinen, men vil fortsat blive fulgt klinisk. Ved ethvert klinikbesøg, hvor et barn får luftvejsinfektioner, herunder lungebetændelse, øvre luftvejssygdom, bronchiolitis osv., vil han/hun få foretaget en ekstra næseaspiration og en oscillometeraflæsning. Ved afslutningen af ​​den seks måneder lange behandlingsfase vil hvert barn få foretaget et afsluttende EKG, afsluttende næseaspiration og en oscillometeraflæsning. Data vil fortsat blive indsamlet i de følgende tolv måneder for at overvåge for luftvejssygdomme.

Undersøgelsesprocedurer:

Patienter vil blive randomiseret af det statistiske program REDCap på en dobbeltblind måde. Forældre vil derefter blive forsynet med hele 6 måneders medicin eller placebo. Halvdelen af ​​patienterne vil modtage azithromycin i en dosis på 5 mg/kg, der skal gives én gang dagligt mandag, onsdag og fredag. Dosis vil ikke blive justeret i løbet af forsøgsperioden. Den anden halvdel, kontrolgruppen, vil blive forsynet med placebomedicin med lignende smag, farve, konsistens og konsistens, som også skal tages en gang dagligt mandag, onsdag og fredag. Både undersøgelsesmedicinen og placeboen vil blive udleveret fra Corner Compounding Pharmacy, blandet med en fiskeoliebase for at sikre en holdbarhed på mere end seks måneder, og smagt til med citrus for at forbedre smagen. Forældre vil blive kontaktet hver måned, enten på klinikken eller telefonisk, for at overvåge for eventuelle bivirkninger, herunder udslæt, kvalme, opkastning, diarré eller mavekramper. Hvis der opstår en væsentlig bivirkning, vil medicinen blive seponeret. Hvis en allergisk reaktion (såsom udslæt eller åndenød) bemærkes, vil blinden blive brudt af Claudia Pedroza, statistikeren, som ikke er involveret i projektet. Denne afblænding vil blive gjort for at notere, om det er en allergi over for medicinen.

Efter den første aftale, ved ethvert møde ansigt til ansigt (uplanlagt sygebesøg eller hospitalsindlæggelse/indlæggelse på skadestuen mandag til fredag), hvor patienten viser luftvejssymptomer, vil patienten blive evalueret af forskningskoordinatoren eller en af ​​medforskerne . Specifikt, hvis en patient har følgende symptomer: hoste, hvæsende vejrtrækning, takypnø, rhinoré, øget luftvejssekret, hypoxæmi og/eller øget iltbehov, en ekstra nasal aspiratprøve og en oscillometrisk aflæsning (for patienter over 2 år) ) vil blive udført. Disse prøver vil også blive opbevaret på Dr. Piedras kontor. Ved afslutningen af ​​den seks måneder lange behandlingsfase vil der blive udført en sidste nasal aspiratprøve, en oscillometeraflæsning og EKG, mens patienterne er på klinikken til et kontorbesøg. Der forventes ikke studiebesøg, og der ydes ingen kompensation til forældre eller patienter.

Forskningsmål

Primært mål: At afgøre, om den profylaktiske brug af azithromycin vil reducere det samlede antal dage, hvor et eller flere uplanlagte medicinske møder opstår i en klinik, akutbehandling, skadestue (ER) eller hospitalsmiljø i løbet af den 3-6 måneder lange undersøgelsesperiode og efterfølgende 2 måneder.

Sekundære mål:

1. For at afgøre, om profylaktisk brug af azithromycin vil reducere det samlede antal dage, hvor et eller flere uplanlagte medicinske møder opstår for akut luftvejssygdom i en klinik, akut pleje, akutmodtagelse eller hospitalsmiljø i løbet af 3-6 måneders undersøgelsesperiode og efterfølgende 2 måneder .
2. For at afgøre, om administration af azithromycin vil have et tilsvarende antal uønskede bivirkninger eller uønskede hændelser, der fører til uplanlagt ansigt-til-ansigt klinik, akut behandling, akutmodtagelse eller hospitalsbesøg sammenlignet med placebo i løbet af 3-6 måneders undersøgelsesperiode og efterfølgende 2 måneder.
3. For at afgøre, om den profylaktiske brug af azithromycin vil reducere sundhedsomkostningerne i løbet af den 3-6 måneders undersøgelsesperiode og de efterfølgende 2 måneder.

Udforskende resultater:

1. For at afgøre, om den profylaktiske brug af azithromycin vil reducere niveauet af pro-inflammatoriske cytokiner og yderligere biomarkører for sygdom, herunder laktatdehydrogenase og myeloid peroxidase, med 10 %.
2. For at bestemme, om den profylaktiske brug af azithromycin i løbet af 3-6 måneders interventionen vil reducere niveauet af luftvejsmodstand hos patienter med CLD under luftvejssygdom fra deres baseline sammenlignet med placebogruppen målt med et Airwave Oscillometri System
3. For at bestemme, om profylaktisk brug af azithromycin vil reducere det samlede antal uplanlagte ansigt-til-ansigt udbyderbesøg for luftvejsrelateret sygdom i en klinik, akut pleje, skadestue eller hospital i de 12 måneder efter interventionsfasen.

Dataanalyseplan:

Patienter vil blive randomiseret til en af ​​to forskellige grene af REDCap-databaserandomiseringsprogrammet. Dette vil være en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse. Standard frekventistiske og Bayesianske analyser vil blive udført ved hjælp af en intention-to-treat tilgang. Samlede hospitalsdage, samlede skadestuebesøg (tæller en dag for hvert skadestuebesøg) og ikke-planlagte klinikbesøg (tæller en dag for hvert besøg) vil blive analyseret og relateret til behandling (Azithromycin vs Placebo) med logistiske regressionsmodeller og behandlingsgruppen som et kovariat og tilfældigt intercept, der skal tages højde for inden for patientkorrelation (på grund af flere ED-besøg). For at vurdere sandsynligheden for fordel vil vi bruge Bayesianske hierarkiske modeller med interaktionsbegreber mellem behandlingsgrupper (Azithromycin vs Placebo) og foruddefinerede potentielle moderatorer. Grupperne vil blive stratificeret ved brug af synagis, og hvis de har en trakeostomi.

Prøvestørrelse og kraft:

Baseret på data fra vores HRCC forventer vi, at kontrolgruppen har 1,6 møder pr. barneår (SD=1,66). Forudsat en tosidet alfa = 0,05, vil en prøvestørrelse på 92 (46/gruppe) have 80 % kraft til at detektere en forskel på 1 i mødefrekvensen mellem placebo- og azithromycingrupper (dvs. 1,6 vs 0,6 i mødefrekvens eller 38 % reduktion). Power vil være mere begrænset for sekundære resultater, men Bayesianske analyser vil give et estimat af sandsynligheden for fordele i disse resultater.