Het ontstekingsremmende effect van profylactische macroliden op kinderen met chronische longziekte

STUDIEPLAN EN METHODEN

Overzicht:

Deze gerandomiseerde controleproef (RCT) zal gedurende twee seizoenen van longziekte 92 kinderen van 6 maanden tot 6 jaar met chronische longziekte (CLD) zoals bronchopulmonale dysplasie inschrijven. Als het minimum aantal patiënten (n=92) in seizoen 1 is bereikt, voeren we een tussentijdse analyse van de gegevens uit. Als de rekrutering tijdens het eerste seizoen echter geen 92 patiënten bereikt, gaan we door met rekrutering in seizoen 2 (2016-2017). Deze kinderen zullen allemaal patiënten zijn die hun primaire medische zorg krijgen van ofwel de High Risk Children Clinic of de vergelijkbare High Risk Infant Clinic die zorgt voor te vroeg geboren baby's vanaf het ontslag tot de leeftijd van 2 jaar. De gegevens van de kliniek zullen worden gescreend om te bepalen of ze in aanmerking komen. Patiënten die toestemming van de ouders hebben, krijgen een baseline-ECG, een neusaspiraat, een oscillometeruitlezing (alleen ouder dan 2 jaar) en een voorraad van zes maanden van ofwel de medicatie of de placebo bij een eerste studie of kantoorbezoek. De medicatie/placebo wordt drie dagen per week eenmaal per dag ingenomen: maandag, woensdag en vrijdag. De azitromycine-medicatie wordt gedoseerd met 5 mg/kg/dag. Tijdens de proefperiode van 6 maanden worden er geen aanpassingen in de dosering gedaan. Elk kind dat in aanmerking komt om Synagis te krijgen, krijgt dit elke 28-30 dagen in de kliniek. Patiënten zullen maandelijks worden gevolgd en nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen; dit zal telefonisch gebeuren, in de kliniek tijdens hun regelmatig geplande afspraken en/of tijdens eventuele noodzakelijke ziektebezoeken. Alle kinderen met bijwerkingen zullen de medicatie stopzetten, maar zullen klinisch worden gevolgd. Bij elk bezoek aan de kliniek waarbij een kind zich presenteert met luchtweginfecties, waaronder longontsteking, aandoeningen van de bovenste luchtwegen, bronchiolitis, enz., zal hij/zij een extra neusaspiraat en een oscillometermeting laten uitvoeren. Aan het einde van de behandelingsfase van zes maanden krijgt elk kind een laatste ECG, een laatste neusaspiratie en een oscillometermeting. De komende twaalf maanden zullen er nog gegevens worden verzameld om te controleren op luchtwegaandoeningen.

Studieprocedures:

Patiënten worden dubbelblind gerandomiseerd door het REDCap-statistische programma. Ouders krijgen dan gedurende 6 maanden medicatie of placebo. De helft van de patiënten krijgt azitromycine in een dosis van 5 mg/kg eenmaal daags op maandag, woensdag en vrijdag. Tijdens de proefperiode wordt de dosering niet aangepast. De andere helft, de controlegroep, krijgt een placebo-medicijn met vergelijkbare smaak, kleur, textuur en consistentie, ook eenmaal daags op maandag, woensdag en vrijdag. Zowel de onderzoeksmedicatie als de placebo worden geleverd door Corner Compounding Pharmacy, gemengd met een visoliebasis om een ​​houdbaarheid van meer dan zes maanden te garanderen, en op smaak gebracht met citrus om de smakelijkheid te verbeteren. Ouders zullen maandelijks worden gecontacteerd, hetzij in de kliniek of telefonisch, om te controleren op eventuele bijwerkingen, waaronder huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree of buikkrampen. Als er een significante bijwerking optreedt, wordt de medicatie stopgezet. Als er een allergische reactie (zoals huiduitslag of kortademigheid) wordt geconstateerd, wordt het rolgordijn opengebroken door Claudia Pedroza, de statisticus, die niet bij het project betrokken is. Deze ontblinding wordt gedaan om op te merken of het een allergie voor de medicatie is.

Na de eerste afspraak wordt de patiënt bij elke face-to-face ontmoeting (ongepland ziekbezoek of ziekenhuisopname / SEH-opname van maandag tot en met vrijdag) waarbij de patiënt luchtwegsymptomen vertoont, geëvalueerd door de onderzoekscoördinator of een van de medeonderzoekers . Specifiek, als een patiënt de volgende symptomen vertoont: hoesten, piepende ademhaling, tachypneu, rinorroe, verhoogde respiratoire secreties, hypoxemie en/of een verhoogde zuurstofbehoefte, een extra neusaspiraatmonster en een oscillometriemeting (voor patiënten ouder dan 2 jaar ) wordt uitgevoerd. Deze monsters zullen ook worden opgeslagen in het kantoor van Dr. Piedra. Aan het einde van de behandelingsfase van zes maanden zullen een laatste monster van de neusaspiratie, een oscillometermeting en een ECG worden uitgevoerd terwijl de patiënten in de kliniek zijn voor een kantoorbezoek. Er zullen geen verwachte studiebezoeken zijn en er zal geen vergoeding worden verstrekt aan ouders of patiënten.

Onderzoeksdoelen

Primair doel: bepalen of het profylactische gebruik van azithromycine het totale aantal dagen zal verminderen waarop een of meer ongeplande medische ontmoetingen plaatsvinden in een kliniek, spoedeisende hulp, spoedeisende hulp (ER) of ziekenhuisomgeving tijdens de studieperiode van 3-6 maanden en volgende 2 maanden.

Secundaire doelen:

1. Om te bepalen of het profylactische gebruik van azithromycine het totale aantal dagen zal verminderen waarop een of meer ongeplande medische ontmoetingen plaatsvinden voor acute ademhalingsziekte in een kliniek, spoedeisende hulp, spoedeisende hulp of ziekenhuisomgeving tijdens de studieperiode van 3-6 maanden en de daaropvolgende 2 maanden .
2. Om te bepalen of de toediening van azitromycine een vergelijkbaar aantal nadelige bijwerkingen zal hebben, of bijwerkingen die leiden tot ongeplande face-to-face kliniek, spoedeisende zorg, spoedeisende hulp of ziekenhuisbezoek in vergelijking met placebo tijdens de studieperiode van 3-6 maanden en volgende 2 maanden.
3. Om te bepalen of het profylactische gebruik van azitromycine de kosten voor gezondheidszorg zal verlagen tijdens de studieperiode van 3-6 maanden en de daaropvolgende 2 maanden.

Verkennende resultaten:

1. Om te bepalen of het profylactische gebruik van azithromycine het niveau van pro-inflammatoire cytokines en aanvullende biomarkers van ziekte, waaronder lactaatdehydrogenase en myeloïde peroxidase, met 10% zal verminderen.
2. Om te bepalen of het profylactische gebruik van azithromycine tijdens de interventie van 3-6 maanden het niveau van luchtwegweerstand van patiënten met CLD tijdens luchtwegaandoeningen zal verminderen ten opzichte van hun baseline in vergelijking met de placebogroep zoals gemeten door een Airwave Oscillometry System
3. Om te bepalen of profylactisch gebruik van azithromycine het totale aantal ongeplande bezoeken aan zorgverleners voor luchtweggerelateerde aandoeningen in een kliniek, spoedeisende hulp, spoedeisende hulp of ziekenhuisomgeving in de 12 maanden na de interventiefase zal verminderen.

Gegevensanalyseplan:

Patiënten worden gerandomiseerd naar een van de twee verschillende branches door het REDCap-databaserandomisatieprogramma. Dit wordt een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Standaard frequentistische en Bayesiaanse analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van een intent-to-treat-benadering. Het totale aantal ziekenhuisdagen, het totale aantal SEH-bezoeken (één dag tellen voor elk SEH-bezoek) en ongeplande kliniekbezoeken (één dag tellen voor elk bezoek) zullen worden geanalyseerd en gerelateerd aan de behandeling (Azithromycin vs Placebo), met logistische regressiemodellen en de behandelingsgroep als een covariabele en willekeurige onderschepping om rekening te houden met de patiëntcorrelatie (vanwege meerdere SEH-bezoeken). Om de kans op voordeel te beoordelen, zullen we Bayesiaanse hiërarchische modellen gebruiken met interactietermen tussen behandelingsgroepen (Azithromycin vs Placebo) en vooraf gedefinieerde potentiële moderatoren. De groepen worden gestratificeerd op basis van synagisgebruik en of ze een tracheostoma hebben.

Steekproefgrootte en vermogen:

Op basis van gegevens van ons HRCC verwachten we dat de controlegroep 1,6 ontmoetingen per kindjaar heeft (SD=1,66). Uitgaande van een tweezijdige alfa = 0,05, zal een steekproefomvang van 92 (46/groep) 80% vermogen hebben om een ​​verschil van 1 te detecteren in het ontmoetingspercentage tussen placebo- en azithromycinegroepen (d.w.z. 1,6 versus 0,6 in het ontmoetingspercentage of 38 % afname). Het vermogen zal beperkter zijn voor secundaire uitkomsten, maar Bayesiaanse analyses zullen een schatting geven van de kans op voordeel bij deze uitkomsten.