FALCON：一项多中心随机对照试验

腹腔镜胆囊切除术（LC）是胃肠道手术中最常进行的腹腔镜手术之一。 在此过程中胆管损伤很少见，但构成严重的并发症 (0.3-0.7%)（Flum 2003、Fletcher 1999、Nuzzo 2005 和 Waage 2005）。 腹腔镜胆囊切除术中肝外胆管解剖结构的错误识别是胆管损伤的主要原因 (Way 2006)。

Strasberg 于 1995 年首先描述了安全的批判性观点 (CVS) 技术 (Strasberg 2003)，并被荷兰指南和腹腔镜胆囊切除术最佳实践 (Lange 2006) 推荐，该技术被引入以降低胆管损伤的风险。 要建立 CVS，需要创建两个窗口：一个窗口位于胆囊动脉、胆囊管和胆囊之间，另一个窗口位于胆囊动脉、胆囊和肝脏之间。 CVS 技术特别旨在从肝脏中移动胆囊颈，以便获得胆囊管过渡到胆囊的圆周识别。

建议术中胆管造影术降低胆管损伤的风险 (Flum 2003, Buddinhg 2011)。 然而，这种胆管树的放射成像只是选择性地使用，因为这个过程需要时间，涉及辐射暴露，并且需要额外的设备和人力来进行手术。 因此，仍然缺乏关于实施术中胆管造影术的全球共识（Ford 2012）。

静脉注射吲哚菁绿 (ICG) 后的近红外荧光 (NIRF) 成像是一种很有前途的新技术，可以在术中更轻松地识别胆道解剖结构。 它可能有助于改善腹腔镜胆囊切除术的结果 (Buddingh 2011, Agarwal 2009)。 静脉内给药后，ICG 快速且完全由肝脏清除。 既不需要放射支持，也不需要额外的干预，例如打开胆道树。 使用 ICG 的 NIRF 腹腔镜技术已在各种动物模型（Figueiredo 2010、Figueiredo 2011、Tagaya 2010、Matsui 2010）和开放、腹腔镜和单切口腹腔镜胆囊切除术（Tagaya 2010、Ishazawa 2010、Ishazawa 2011 Aoki 2010）中进行了评估. 与传统的腹腔镜成像相比，在术中成功识别胆总管和胆囊管方面取得了有希望的结果。 另一项临床研究表明，NIRFC 技术可在 CVS 解剖阶段显着更早地识别肝外胆管：最多可提前 10 分钟识别胆囊管和胆总管 (Schols 2012)。 还可以获得肝动脉和胆囊动脉的实时同步成像（Ashitate 2011，Mitsuhashi 2008，Schols 2013）。

尽管这些（前）临床可行性研究取得了令人鼓舞的结果，但由于缺乏可靠的临床数据，临床对常规使用 ICG 荧光腹腔镜检查的接受度仍然很低。 因此，需要一项多中心随机临床研究来评估腹腔镜胆囊切除术中荧光成像技术的潜在附加值，以便执行更安全的手术，从而减少血管和胆管损伤。 本研究将比较 NIRF 辅助腹腔镜胆囊切除术与传统腹腔镜胆囊切除术。

本研究的主要目的是评估在腹腔镜胆囊切除术中使用 NIRF 腹腔镜技术是否可以更早地建立关键安全观。 这将缩短手术时间，从而降低手术成本。

研究设计：多中心随机对照试验。 将纳入 308 名患者进行随机分组。 计划进行选择性腹腔镜胆囊切除术并符合纳入标准的所有患者（年龄 > 18 岁）都适合纳入。 患者将被纳入荷兰至少 3 家医院：马斯特里赫特大学医学中心+；莱顿大学医学中心；凯瑟琳娜医院。

受试者的治疗：所有手术将由外科住院医师进行，由具有至少 50 次腹腔镜胆囊切除术记录的外科医生或外科住院医师协助，或者由具有该记录的外科医生或外科住院医师自己进行。 在 CLC 组中，传统的腹腔镜胆囊切除术将使用传统的腹腔镜成像系统进行。 在 NIRF-LC 组中，将使用腹腔镜荧光成像系统进行近红外荧光胆管造影技术，以辅助腹腔镜胆囊切除术。 为了获得胆道的荧光成像，必须使用造影剂。 麻醉诱导后，将立即施用荧光染料吲哚菁绿 (ICG)，以便使用 NIR 荧光腹腔镜在术中观察肝外胆管。 多年来，ICG 已被 FDA 批准用于商业和临床诊断用途。

随机化：纳入研究后（即在获得书面知情同意书后），患者将被随机分配到 NIRF-LC 或 CLC 组。 随机化将集中进行。 计算机化治疗分配将在手术当天进行。 不会对患者或外科医生进行盲法。将对参与中心进行分层因素。将记录手术团队的经验水平，但不会对该因素进行分层，因为患者人数众多且均匀两个随机分组的技能水平分布符合预期。 经验被定义为作为第一位外科医生进行腹腔镜胆囊切除术。

研究程序：腹腔镜胆囊切除术本身的执行方式与平时没有什么不同。 接下来，患者将不会受到任何辐射。 也不涉及任何心理或精神病学调查。 患者无需在手术后进行额外检查，也无需填写任何问卷。

本研究期间将进行以下程序：

• 术前（NIRF-LC 组）：麻醉诱导后，外科医生或外科实习生（在外科医生和麻醉师的监督下）通过静脉注射 1 毫升（2.5 毫克/毫升）吲哚菁绿。
• 术中（CLC 和 NIRF-LC 组）：术中博士研究员/当地研究员（在每个参与中心任命）系统地确定胆总管、胆囊管和胆囊动脉的定位是否可以在设定的时间点确定，通过常规相机模式（CLC 组）和荧光相机模式（NIRF-LC 组）。 CVS 的成立也已注册。 为了就上述结构的识别达成一致，会咨询主治外科医生。 如果经验丰富的外科医生非常肯定地确认了结构的定位，则该结构被评为“已识别”。 在胆总管的情况下，这并不明确意味着它是通过手术暴露的，因为这与 CVS 技术相矛盾。 按照常规护理，所有腹腔镜手术过程都将进行数字记录。
• 术后定性视频分析（CLC 和 NIRF-LC 组）

由 3 名外科医生组成的专家小组执行：

• CVS真的成立了吗？ （以及：CVS 是什么时候成立的？）
• 识别胆囊管的时间，以及在 CVS 解剖过程中识别胆囊中胆囊管过渡的时间；
• 识别胆囊动脉的时间，以及在 CVS 解剖过程中识别胆囊中胆囊动脉过渡的时间；术后定量荧光图像分析（NIRF-LC 组）：为了客观评估肝外胆管和动脉的荧光照明程度，将使用 OsiriX 5.5.1 成像软件。 将通过确定目标背景比 (TBR) 来分析荧光图像。 TBR 被定义为目标中两个感兴趣点区域 (ROI) 的平均荧光强度 (FI)（即 CBD、CD 或 CA) 减去肝门两个背景 (BG) ROI 的平均荧光强度，除以肝门两个背景 ROI 的平均荧光强度；式中：TBR = (目标的FI - BG的FI) / BG的FI。

次要终点（CLC 和 NIRF-LC 组）的术后登记。 研究人员将记录以下剩余的次要终点：胆囊或胆囊管的术中胆汁渗漏；胆管损伤；术后住院时间；静脉注射造影剂引起的并发症；转为开腹胆囊切除术；术后并发症（直到手术后 90 天） 90 天后，将通过电话联系患者，以登记例行就诊后发生的任何并发症。

将计算手术的成本效益最小化，仅限于每次手术期间。 在 CVS 之前观察到的时间减少，以使用手术室每分钟的成本计算，将与使用设备和荧光染料的额外成本进行权衡。

时间测量的术后分析（CLC 和 NIRF-LC 组）关于主要和次要终点，将应用线性回归分析来确定从“第一次观察肝门”到“建立 CVS”的时间测量之间可能存在的显着差异”/“胆囊中转移 CD 的识别”/“胆囊中转移 CA 的识别”；从而比较荧光腹腔镜成像与传统腹腔镜成像。 如果存在缺失值（这可能发生在专家组分析中，当专家组得出结论实际上没有获得 CVS 或胆囊中提到的结构的转变没有被正确识别）时，将使用 Cox 回归分析。