FALCON: eine multizentrische randomisierte kontrollierte Studie

Die laparoskopische Cholezystektomie (LC) ist einer der am häufigsten durchgeführten laparoskopischen Eingriffe in der Magen-Darm-Chirurgie. Gallengangsverletzungen bei diesem Eingriff sind selten, stellen aber eine schwerwiegende Komplikation dar (0,3–0,7 %) (Flum 2003, Fletcher 1999, Nuzzo 2005 und Waage 2005). Die Fehlidentifizierung der Anatomie des extrahepatischen Gallengangs während der laparoskopischen Cholezystektomie ist die Hauptursache für Gallengangsverletzungen (Way 2006).

Die Critical View of Safety (CVS)-Technik, die erstmals 1995 von Strasberg beschrieben wurde (Strasberg 2003) und von den niederländischen Leitlinien und Best Practice für die laparoskopische Cholezystektomie (Lange 2006) empfohlen wurde, wurde eingeführt, um das Risiko einer Gallengangsverletzung zu verringern. Um ein CVS zu etablieren, müssen zwei Fenster geschaffen werden: ein Fenster zwischen Arteria cysticus, Ductus cysticus und Gallenblase, ein weiteres Fenster zwischen Arteria cysticus, Gallenblase und Leber. Die CVS-Technik zielt insbesondere darauf ab, den Gallenblasenhals von der Leber aus zu mobilisieren, um den Übergang des Ductus cysticus in die Gallenblase umlaufend erkennen zu können.

Eine intraoperative Cholangiographie wurde empfohlen, um das Risiko einer Gallengangsverletzung zu reduzieren (Flum 2003, Buddinhg 2011). Diese radiologische Bildgebung des Gallenbaums wird jedoch nur punktuell eingesetzt, da das Verfahren Zeit in Anspruch nimmt, mit einer Strahlenbelastung verbunden ist und zusätzliche Geräte und Arbeitskräfte für das Verfahren benötigt werden. Daher besteht noch kein weltweiter Konsens über die Implementierung der intraoperativen Cholangiographie (Ford 2012).

Nahinfrarot-Fluoreszenz (NIRF)-Bildgebung nach intravenöser Injektion von Indocyaningrün (ICG) ist eine vielversprechende neue Technik zur einfacheren intraoperativen Erkennung der Gallenanatomie. Es kann helfen, das Ergebnis der laparoskopischen Cholezystektomie zu verbessern (Buddingh 2011, Agarwal 2009). ICG wird nach intravenöser Gabe schnell und ausschließlich über die Leber abgebaut. Es ist weder eine radiologische Unterstützung noch ein zusätzlicher Eingriff, wie z. B. das Öffnen des Gallengangs, erforderlich. Die NIRF-Laparoskopietechnik mit ICG wurde in verschiedenen Tiermodellen (Figueiredo 2010, Figueiredo 2011, Tagaya 2010, Matsui 2010) und bei offener, laparoskopischer und laparoskopischer Cholezystektomie mit einem Schnitt (Tagaya 2010, Ishazawa 2010, Ishazawa 2011 Aoki 2010) evaluiert. . Vielversprechende Ergebnisse wurden für die erfolgreiche intraoperative Identifizierung des Ductus choledochus und des Ductus cysticus im Vergleich zur konventionellen laparoskopischen Bildgebung präsentiert. Eine andere klinische Studie zeigte, dass die NIRFC-Technik eine signifikant frühere Identifizierung der extrahepatischen Gallengänge während der CVS-Dissektionsphase ermöglicht: Bis zu 10 Minuten frühere Identifizierung des Cysticus und des Choledochus (Schols 2012). Es kann auch eine simultane Echtzeit-Bildgebung der Leber- und Zystenarterien erhalten werden (Ashite 2011, Mitsuhashi 2008, Schols 2013).

Trotz der ermutigenden Ergebnisse dieser (prä-)klinischen Machbarkeitsstudien fehlt es aufgrund des Fehlens belastbarer klinischer Daten noch an einer breiten klinischen Akzeptanz des routinemäßigen Einsatzes der ICG-Fluoreszenz-Laparoskopie. Daher ist eine multizentrische randomisierte klinische Studie wünschenswert, um den potenziellen Mehrwert der Fluoreszenzbildgebungstechnik während der laparoskopischen Cholezystektomie zu bewerten, um ein sichereres Verfahren durchzuführen, das zu einer Verringerung der Gefäß- und Gallengangsverletzungen führt. Diese Studie wird die NIRF-assistierte laparoskopische Cholezystektomie mit der konventionellen laparoskopischen Cholezystektomie vergleichen.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung, ob mit der NIRF-Laparoskopietechnik während der laparoskopischen Cholezystektomie eine frühere Etablierung einer kritischen Sicht der Sicherheit erreicht werden kann. Dies wird die Operationszeit verkürzen und dadurch die Kosten des Verfahrens verringern.

Studiendesign: Multizentrische randomisierte kontrollierte Studie. 308 Patienten werden in die Randomisierung aufgenommen. Alle Patienten (Alter > 18 Jahre), bei denen eine elektive laparoskopische Cholezystektomie geplant ist und die die Einschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme geeignet. Die Patienten werden in mindestens 3 Krankenhäusern in den Niederlanden aufgenommen: Maastricht University Medical Center+; Medizinisches Zentrum der Universität Leiden; Catharina-Krankenhaus.

Behandlung von Probanden: Alle Operationen werden von einem Chirurgen durchgeführt, der von einem Chirurgen oder Chirurgen mit einer Erfolgsbilanz von mindestens 50 laparoskopischen Cholezystektomien unterstützt wird, oder von einem Chirurgen oder Chirurgen mit dieser Erfolgsbilanz selbst durchgeführt werden. In der CLC-Gruppe wird die konventionelle laparoskopische Cholezystektomie mit konventionellen laparoskopischen Bildgebungssystemen durchgeführt. In der NIRF-LC-Gruppe wird unter Verwendung von laparoskopischen Fluoreszenz-Bildgebungssystemen eine Nahinfrarot-Fluoreszenz-Cholangiographie-Technik durchgeführt, um während der laparoskopischen Cholezystektomie zu unterstützen. Um eine Fluoreszenzbildgebung der Gallenwege zu erhalten, muss ein Kontrastmittel verabreicht werden. Unmittelbar nach Narkoseeinleitung wird der Fluoreszenzfarbstoff Indocyaningrün (ICG) zur intraoperativen Darstellung der extrahepatischen Gallenwege mit dem NIR-Fluoreszenz-Laparoskop verabreicht. Seit vielen Jahren ist ICG von der FDA für den kommerziellen und klinischen diagnostischen Gebrauch zugelassen.

Randomisierung: Nach Einschluss in die Studie (d. h. nach Erhalt der schriftlichen Einwilligung nach Aufklärung) werden die Patienten randomisiert der NIRF-LC- oder CLC-Gruppe zugeteilt. Die Randomisierung wird zentral durchgeführt. Die computergestützte Behandlungszuweisung erfolgt am Tag der Operation. Es erfolgt keine Verblindung von Patienten oder Operateuren. Stratifizierungsfaktor wird für teilnehmendes Zentrum durchgeführt. Der Erfahrungsstand des OP-Teams wird erfasst, jedoch findet für diesen Faktor keine Stratifizierung statt, da aufgrund des großen Patientenaufkommens eine Gleichmäßigkeit vorliegt Verteilung des Qualifikationsniveaus auf beide Randomisierungsarme wird erwartet. Erfahrung in der Durchführung der laparoskopischen Cholezystektomie als erster Chirurg ist definiert.

Studienablauf: Der laparoskopische Cholezystektomie-Eingriff selbst wird nicht anders als üblich durchgeführt. Als nächstes wird es keine Strahlung für den Patienten geben. Es sind auch keine psychologischen oder psychiatrischen Untersuchungen beteiligt. Die Patienten werden nach dem chirurgischen Eingriff nicht aufgefordert, sich zusätzlichen Tests zu unterziehen, sie werden auch nicht aufgefordert, einen Fragebogen auszufüllen.

Die folgenden Verfahren werden während dieser Studie durchgeführt:

• Präoperativ (NIRF-LC-Gruppe): Direkt nach Einleitung der Anästhesie wird 1 ml (2,5 mg/ml) Indocyaningrün durch intravenöse Injektion durch den Chirurgen oder chirurgischen Auszubildenden (unter Aufsicht des Chirurgen und des Anästhesisten) verabreicht.
• Intraoperativ (CLC- und NIRF-LC-Gruppe): Intraoperativ untersucht der promovierte Forscher / lokale Forscher (in jedem teilnehmenden Zentrum zu ernennen) systematisch, ob die Lokalisation des gemeinsamen Gallengangs, des Ductus cysticus und der Cystic Arterie zu festgelegten Zeitpunkten identifiziert werden kann sowohl der herkömmliche Kameramodus (CLC-Gruppe) als auch der Fluoreszenzkameramodus (NIRF-LC-Gruppe). Auch die Einrichtung von CVS ist registriert. Zur Einigung über die Identifizierung der oben genannten Strukturen wird der behandelnde Chirurg konsultiert. Eine Struktur wird als „identifiziert“ gewertet, wenn ihre Lokalisation vom erfahrenen Chirurgen mit großer Sicherheit bestätigt wird. Beim Choledochus bedeutet dies ausdrücklich nicht, dass dieser operativ freigelegt wurde, da dies im Widerspruch zur CVS-Technik steht. Gemäß der üblichen Sorgfalt werden alle laparoskopischen Eingriffe digital aufgezeichnet.
• Postoperative qualitative Videoanalyse (CLC- und NIRF-LC-Gruppe)

Durchgeführt von einem Expertengremium aus 3 Chirurgen:

• Ist CVS tatsächlich etabliert? (und: wann wird CVS gegründet?)
• Zeit bis zur Identifizierung des Ductus cysticus und Zeit bis zur Identifizierung des Übergangs des Ductus cysticus in die Gallenblase während der Dissektion des CVS;
• Zeit bis zur Identifizierung der Cystic Arterie und Zeit bis zur Identifizierung des Übergangs der Cystic Artery in die Gallenblase während der Dissektion des CVS; Postoperative quantitative Fluoreszenzbildanalyse (NIRF-LC-Gruppe): Zur objektiven Beurteilung des Grades der Fluoreszenzbeleuchtung in den extrahepatischen Gallengängen und Arterien wird die OsiriX 5.5.1 Imaging Software verwendet. Die Fluoreszenzbilder werden durch Bestimmung des Ziel-zu-Hintergrund-Verhältnisses (TBR) analysiert. TBR ist definiert als die mittlere Fluoreszenzintensität (FI) von zwei interessierenden Punktregionen (ROIs) im Target (d. h. CBD, CD oder CA) abzüglich der mittleren Fluoreszenzintensität von zwei Hintergrund (BG) ROIs im Leberhilus, dividiert durch die mittlere Fluoreszenzintensität der beiden Hintergrund-ROIs im Leberhilus; in Formel: TBR = (FI des Ziels - FI des BG) / FI des BG.

Postoperative Registrierung sekundärer Endpunkte (CLC- und NIRF-LC-Gruppe). Der Forscher wird die folgenden verbleibenden sekundären Endpunkte dokumentieren: Intraoperativer Gallenverlust aus der Gallenblase oder dem Cysticus; Verletzung des Gallengangs; Postoperative Dauer des Krankenhausaufenthalts; Komplikationen aufgrund des intravenös injizierten Kontrastmittels; Umstellung auf offene Cholezystektomie; Postoperative Komplikationen (bis 90 Tage nach der Operation) Nach 90 Tagen wird der Patient telefonisch kontaktiert, um alle Komplikationen zu registrieren, die nach den Routinebesuchen aufgetreten sind.

Kosten-Nutzen-Minimierung des Eingriffs wird berechnet, begrenzt auf den pro-operativen Zeitraum. Die beobachtete Verkürzung der Zeit bis zum CVS, berechnet als Kosten pro Minute Nutzung des Operationssaals, wird gegen die zusätzlichen Kosten für die Nutzung der Ausrüstung und des fluoreszierenden Farbstoffs abgewogen.

Postoperative Analyse der Zeitmessungen (CLC- und NIRF-LC-Gruppe) Bezüglich der primären und sekundären Endpunkte wird eine lineare Regressionsanalyse zur Bestimmung möglicher signifikanter Unterschiede zwischen den Zeitmessungen von „erster Blick auf Leberhilus“ bis „Feststellung von CVS“ durchgeführt " / "Identifizierung des Übergangs CD in der Gallenblase" / "Identifizierung des Übergangs CA in der Gallenblase"; damit vergleicht man die Fluoreszenz-Laparoskopie-Bildgebung mit der konventionellen Laparoskopie-Bildgebung. Bei fehlenden Werten (die bei der Expertenpanel-Analyse auftreten können, wenn das Panel zu dem Schluss kommt, dass tatsächlich kein CVS erhalten wurde oder der Übergang der genannten Strukturen in der Gallenblase nicht richtig identifiziert wurde) wird eine Cox-Regressionsanalyse verwendet.