FALCON: uno studio controllato randomizzato multicentrico

La colecistectomia laparoscopica (LC) è una delle procedure laparoscopiche più comunemente eseguite nella chirurgia gastrointestinale. La lesione del dotto biliare durante questa procedura è rara ma costituisce una grave complicanza (0.3-0.7%) (Flum 2003, Fletcher 1999, Nuzzo 2005 e Waage 2005). L'errata identificazione dell'anatomia del dotto biliare extraepatico durante la colecistectomia laparoscopica è la principale causa di lesione del dotto biliare (Way 2006).

La tecnica Critical View of Safety (CVS), descritta per la prima volta da Strasberg nel 1995 (Strasberg 2003) e raccomandata dalle Dutch Guidelines and Best Practice per la colecistectomia laparoscopica (Lange 2006), è stata introdotta per ridurre il rischio di lesione del dotto biliare. Per stabilire CVS, è necessario creare due finestre: una finestra tra l'arteria cistica, il dotto cistico e la cistifellea, un'altra finestra tra l'arteria cistica, la cistifellea e il fegato. La tecnica CVS è particolarmente mirata alla mobilizzazione del collo della colecisti dal fegato, al fine di ottenere un'identificazione circonferenziale della transizione del dotto cistico nella colecisti.

La colangiografia intraoperatoria è stata consigliata per ridurre il rischio di lesione del dotto biliare (Flum 2003, Buddinhg 2011). Tuttavia, questo imaging radiologico dell'albero biliare viene utilizzato solo in modo selettivo, poiché il processo richiede tempo, è coinvolta l'esposizione alle radiazioni e sono necessarie attrezzature e manodopera aggiuntive per la procedura. Pertanto, manca ancora un consenso a livello mondiale sull'implementazione della colangiografia intraoperatoria (Ford 2012).

L'imaging a fluorescenza nel vicino infrarosso (NIRF) dopo l'iniezione endovenosa di verde indocianina (ICG) è una nuova tecnica promettente per un più facile riconoscimento intraoperatorio dell'anatomia biliare. Può aiutare a migliorare l'esito della colecistectomia laparoscopica (Buddingh 2011, Agarwal 2009). L'ICG viene eliminato rapidamente ed esclusivamente dal fegato dopo somministrazione endovenosa. Non è richiesto né supporto radiologico né intervento aggiuntivo, come l'apertura dell'albero biliare. La tecnica laparoscopica NIRF con ICG è stata valutata in vari modelli animali (Figueiredo 2010, Figueiredo 2011, Tagaya 2010, Matsui 2010) e in colecistectomia laparoscopica aperta, laparoscopica e a singola incisione (Tagaya 2010, Ishazawa 2010, Ishazawa 2011 Aoki 2010) . Sono stati presentati risultati promettenti per l'identificazione intraoperatoria riuscita del dotto biliare comune e del dotto cistico, rispetto all'imaging laparoscopico convenzionale. Un altro studio clinico ha dimostrato che la tecnica NIRFC fornisce un'identificazione significativamente più precoce dei dotti biliari extra-epatici durante la fase di dissezione del CVS: è possibile ottenere un'identificazione fino a 10 minuti prima del dotto cistico e del dotto biliare comune (Schols 2012). È inoltre possibile ottenere immagini simultanee in tempo reale delle arterie epatiche e cistiche (Ashitate 2011, Mitsuhashi 2008, Schols 2013).

Nonostante i risultati incoraggianti di questi studi di fattibilità (pre)clinica, manca ancora un'ampia accettazione clinica dell'uso routinario della laparoscopia a fluorescenza ICG a causa dell'assenza di dati clinici affidabili. Pertanto, è auspicabile uno studio clinico randomizzato multicentrico per valutare il potenziale valore aggiunto della tecnica di imaging in fluorescenza durante la colecistectomia laparoscopica al fine di eseguire una procedura più sicura che porti a una riduzione delle lesioni vascolari e del dotto biliare. Questo studio confronterà la colecistectomia laparoscopica assistita da NIRF con la colecistectomia laparoscopica convenzionale.

L'obiettivo principale di questo studio è valutare se è possibile ottenere una precedente istituzione di una visione critica della sicurezza utilizzando la tecnica laparoscopica NIRF durante la colecistectomia laparoscopica. Ciò ridurrà il tempo dell'operazione e quindi ridurrà il costo della procedura.

Disegno dello studio: studio controllato randomizzato multicentrico. 308 pazienti saranno inclusi per la randomizzazione. Tutti i pazienti (età> 18 anni) programmati per una colecistectomia laparoscopica elettiva e che soddisfano i criteri di inclusione saranno idonei per l'inclusione. I pazienti saranno inclusi in almeno 3 ospedali nei Paesi Bassi: Maastricht University Medical Center+; Centro medico universitario di Leida; Ospedale Caterina.

Trattamento dei soggetti: tutte le operazioni saranno eseguite da un residente chirurgico, assistito da un chirurgo o residente chirurgico con un track record di almeno 50 colecistectomie laparoscopiche, o saranno eseguite da un chirurgo o residente chirurgico con tale track record lui stesso. Nel gruppo CLC verrà eseguita la colecistectomia laparoscopica convenzionale utilizzando sistemi di imaging laparoscopico convenzionali. Nel gruppo NIRF-LC, utilizzando sistemi di imaging a fluorescenza laparoscopica verrà condotta una tecnica di colangiografia a fluorescenza nel vicino infrarosso per assistere durante la colecistectomia laparoscopica. Per ottenere l'imaging in fluorescenza delle vie biliari è necessario somministrare un mezzo di contrasto. Subito dopo l'induzione dell'anestesia verrà somministrato il colorante fluorescente verde indocianina (ICG) per la visualizzazione intraoperatoria dei dotti biliari extraepatici con il laparoscopio a fluorescenza NIR. Da molti anni l'ICG è stato approvato per uso diagnostico commerciale e clinico dalla FDA.

Randomizzazione: dopo l'inclusione nello studio (ovvero, dopo aver ottenuto il consenso informato scritto) i pazienti saranno randomizzati al gruppo NIRF-LC o CLC. La randomizzazione sarà eseguita centralmente. L'assegnazione computerizzata del trattamento sarà condotta il giorno dell'intervento. Non ci sarà accecamento di pazienti o chirurghi. Il fattore di stratificazione verrà eseguito per il centro partecipante. Verrà registrato il livello di esperienza del team chirurgico, ma non verrà effettuata alcuna stratificazione per questo fattore, poiché a causa dell'elevato volume di pazienti distribuzione del livello di abilità su entrambi i bracci di randomizzazione previsti. L'esperienza è definita nell'esecuzione di colecistectomia laparoscopica come primo chirurgo.

Procedure dello studio: la stessa procedura di colecistectomia laparoscopica non verrà eseguita in modo diverso dal solito. Successivamente, non ci sarà alcuna radiazione coinvolta per il paziente. Né sono coinvolte indagini psicologiche o psichiatriche. Ai pazienti non viene chiesto di sottoporsi a ulteriori test dopo la procedura chirurgica, né è richiesto loro di compilare alcun questionario.

Durante questo studio saranno condotte le seguenti procedure:

• Preoperatorio (gruppo NIRF-LC): Subito dopo l'induzione dell'anestesia 1 ml (2,5 mg/ml) di verde indocianina sarà somministrato tramite iniezione endovenosa, dal chirurgo o dall'apprendista chirurgo (sotto la supervisione del chirurgo e dell'anestesista).
• Intraoperatorio (gruppo CLC e NIRF-LC): intraoperatoriamente il ricercatore di dottorato / ricercatore locale (da nominare in ciascun centro partecipante) sistematicamente se la localizzazione del dotto biliare comune, del dotto cistico e dell'arteria cistica può essere identificata in momenti prestabiliti, mediante sia la modalità fotocamera convenzionale (gruppo CLC) che la modalità fotocamera a fluorescenza (gruppo NIRF-LC). Viene registrata anche la creazione di CVS. Per concordare l'individuazione delle suddette strutture si consulta il chirurgo curante. Una struttura viene classificata come "identificata" se la sua localizzazione è confermata con grande certezza dal chirurgo esperto. Nel caso del dotto biliare comune ciò non significa esplicitamente che sia stato esposto chirurgicamente, in quanto ciò è in contraddizione con la tecnica CVS. In accordo con le cure regolari, tutte le procedure chirurgiche laparoscopiche saranno registrate digitalmente.
• Analisi video qualitativa postoperatoria (gruppo CLC e NIRF-LC)

Eseguito da un gruppo di esperti di 3 chirurghi:

• CVS è effettivamente stabilito? (e: a che ora viene istituito il CVS?)
• Tempo fino all'identificazione del dotto cistico e tempo fino all'identificazione della transizione del dotto cistico nella cistifellea durante la dissezione del CVS;
• Tempo fino all'identificazione dell'arteria cistica e tempo fino all'identificazione della transizione dell'arteria cistica nella cistifellea durante la dissezione del CVS; Analisi quantitativa delle immagini di fluorescenza postoperatoria (gruppo NIRF-LC): per la valutazione obiettiva del grado di illuminazione della fluorescenza nei dotti biliari e nell'arteria extraepatica, verrà utilizzato il software di imaging OsiriX 5.5.1. Le immagini di fluorescenza saranno analizzate determinando il rapporto target-to-background (TBR). Il TBR è definito come l'intensità media di fluorescenza (FI) di due regioni di interesse (ROI) nel target (ad es. CBD, CD o CA) meno l'intensità media di fluorescenza di due ROI di fondo (BG) nell'ilo epatico, divisa per l'intensità media di fluorescenza delle due ROI di fondo nell'ilo epatico; in formula: TBR = (FI di target - FI di BG) / FI di BG.

Registrazione postoperatoria degli endpoint secondari (gruppo CLC e NIRF-LC). Il ricercatore documenterà i seguenti endpoint secondari rimanenti: perdita intraoperatoria di bile dalla cistifellea o dal dotto cistico; Lesione del dotto biliare; Durata postoperatoria della degenza ospedaliera; Complicazioni dovute al mezzo di contrasto iniettato per via endovenosa; Conversione a colecistectomia aperta; Complicanze postoperatorie (fino a 90 giorni dall'intervento) Dopo 90 giorni il paziente verrà contattato telefonicamente per registrare eventuali complicanze intervenute dopo le visite di routine.

Verrà calcolata la minimizzazione costo-efficacia della procedura, limitatamente al periodo peroperatorio. La riduzione osservata nel tempo fino al CVS, calcolata in costo per minuto di utilizzo della sala operatoria, sarà soppesata rispetto al costo aggiuntivo dell'uso dell'attrezzatura e del colorante fluorescente.

Analisi postoperatoria delle misurazioni del tempo (gruppo CLC e NIRF-LC) Per quanto riguarda gli endpoint primari e secondari, verrà applicata un'analisi di regressione lineare per la determinazione di possibili differenze significative tra le misurazioni del tempo dal "primo sguardo all'ilo epatico" fino alla "creazione di CVS " / "identificazione della transizione CD nella cistifellea" / "identificazione della transizione CA nella cistifellea"; con ciò confrontando l'imaging laparoscopico a fluorescenza con l'imaging laparoscopico convenzionale. In caso di valori mancanti (che possono verificarsi con l'analisi del panel di esperti, quando il panel conclude che in realtà non è stato ottenuto alcun CVS o la transizione delle strutture menzionate nella cistifellea non è stata correttamente identificata) verrà utilizzata un'analisi di regressione di Cox.