一项评估 AL-335、Odalasvir 和 Simeprevir 联合用药的安全性、药代动力学和疗效的研究

纳入标准：

1. 参与者已提供书面同意
2. 研究者认为，参与者能够理解并遵守协议要求、说明和协议规定的限制，并有可能按计划完成研究
3. 男女不限，18-70岁
4. 体重指数 (BMI) 18-35 千克每平方米 (kg/m^2)，含
5. 具有生育潜力的女性在筛选时必须具有阴性血清（β-人绒毛膜促性腺激素）妊娠试验

6. 女性参与者必须：

   • 不具有生育潜力定义为： i.绝经后至少 12 个月（即 [i.e.]，无其他医学原因的闭经 2 年）且血清促卵泡激素 (FSH) 水平处于绝经后范围（根据参考实验室），或 ii. 手术绝育（例如 [例如]，接受了全子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术/双侧输卵管夹而不进行逆转手术），或无法怀孕，或
   • 具有生育潜力并且
   • 从筛选到研究药物给药后 6 个月（或更长，如果当地法规规定），异性恋不活跃（例如，禁欲或同性恋），或

   • 如果异性恋活跃

     • 有一个输精管结扎的伴侣（根据参与者的口头陈述确认不育），或者

     • 使用筛查中可接受的节育方法并同意在整个研究期间和研究药物给药后 6 个月（或更长时间，如果当地法规规定）继续使用相同的避孕方法。 从计划的研究药物给药前 14 天到最后一次治疗后 6 个月，不允许口服基于激素的避孕药，因为药物间相互作用的可能性可能会破坏其疗效。 宫内节育器 (IUD)，无论是激素类（即子宫内系统 [IUS*]）还是非激素类，都被认为是非常有效和可靠的；因此，使用宫内节育器/宫内节育器的参与者不需要使用额外的避孕方法（不需要双重屏障方法）。 其他非口服激素类避孕方法（例如注射剂、植入物、透皮系统、阴道环）可以继续使用，但由于研究药物与激素类避孕药的相互作用尚不清楚，因此这些方法被认为是不可靠的因此，参与者应使用双重屏障方法（例如，男用避孕套+带有或不带有杀精子剂的隔膜或宫颈帽）。

       • IUS 不依赖于全身血浆浓度，因此预计不会受到潜在药物相互作用 (DDI) 的影响

   注 1：仅当定义为在与研究药物相关的整个风险期间避免异性性交时，性禁欲才被认为是一种非常有效的方法。 性禁欲的可靠性需要根据研究的持续时间以及参与者的首选和通常的生活方式进行评估。

   注意事项2：男用和女用避孕套不能一起使用，因为乳胶摩擦可能导致破损或损坏

7. 正在接受激素替代疗法并且愿意在研究药物给药前 30 天停止激素疗法并同意在研究期间停止激素替代疗法的绝经后女性可能有资格参加研究。

   • 男性参与者必须：
   • 已通过手术绝育（进行了输精管结扎术），或无法生育孩子，或
   • 从参加研究（第 1 天）起至研究药物给药后至少 6 个月内，异性恋活跃（例如，禁欲或同性恋），或

   • 如果异性恋活跃：

     • 有绝经后（闭经 2 年）、手术绝育（例如，已进行全子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术/双侧输卵管夹未进行逆转手术）或无法怀孕的伴侣
     • 从参加研究（第 1 天）起开始采用可接受的节育方法，并同意在整个研究期间和研究药物给药后至少 6 个月（或更长时间，如果当地法规规定）继续使用相同的避孕方法). 男性参与者可接受的节育方法是双屏障方法（例如，男用避孕套+隔膜或宫颈帽，有或没有杀精子剂）。

   注意：女性伴侣使用激素避孕药（口服、注射、植入）或激素 (IUS) 或非激素宫内节育器的男性参与者以及输精管切除术或因其他原因无法生育孩子的男性参与者不需要使用额外的避孕药具方法。

   注 1：仅当定义为在与研究药物相关的整个风险期间避免异性性交时，性禁欲才被认为是一种非常有效的方法。 性禁欲的可靠性需要根据研究的持续时间以及参与者的首选和通常的生活方式进行评估。

   注意 2：由于乳胶摩擦可能导致破损或损坏，因此男用和女用避孕套不应一起使用。

   注意：男性和女性的避孕药具使用应符合当地关于对参与临床研究的参与者使用避孕方法的规定，如果这些规定比这些纳入标准中提出的更严格

8. 参与者必须同意从给药开始到研究药物给药完成后的 6 个月内不进行精子/卵子捐赠
9. 基因型 (GT) 1a 或 1b 或 GT2 或 3 慢性丙型肝炎 (CHC)，取决于队列，在筛选时具有阳性丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体和阳性 HCV 核糖核酸 (RNA)，包括 CHC 感染的文件至少6个月。 基因型检测必须在筛查访视时进行。 注意：GT1 患者即使无法成功分型也有资格入选，除非队列需要特定的亚型
10. 筛查 HCV RNA 病毒载量大于或等于 (>=) 50,000 国际单位每毫升 (IU/mL)，代偿性肝硬化（Child Pugh A 级）参与者除外，他们的 HCV RNA 病毒载量可能 >=10^4 IU /毫升
11. 既往未接受过 CHC 治疗（定义为未曾接触过任何已批准或正在研究的药物，包括直接抗病毒药物和基于干扰素的治疗）

12. Fibroscan，在基线访问后 6 个月内收集，肝脏硬度评分小于或等于 (<=) 12.5 千帕斯卡 (kPa) 才有资格（肝硬化参与者除外，见下文）。

    • 代偿期肝硬化参与者必须符合 Child-Pugh A 级定义（见附录 G）和至少以下标准之一： i.肝活检结果表明存在肝硬化（例如，Metavir F4；Ishak >5）或 ii. 肝脏硬度评分 >12.5 kPa 的纤维扫描评估
13. 根据包括病史、身体检查、实验室检查和心电图 (ECG) 在内的医学评估结果，研究者认为参与者身体健康
14. 在服用 Simeprevir (SMV) 期间并通过 4 周的随访，愿意避免长时间暴露在阳光下和使用日光浴设备。 还应建议参与者使用广谱防晒霜和防晒系数至少 >30 的润唇膏，以帮助防止潜在的晒伤

排除标准：

1. 怀孕，计划怀孕（治疗期间和治疗结束后 6 个月 [EOT]），或哺乳期女性参与者，或女性伴侣怀孕或计划怀孕的男性参与者（治疗期间和最多EOT 后 6 个月）
2. 除了伴有或不伴有代偿性肝硬化的 CHC，由研究者和/或发起人的医学监测员确定的具有临床意义的心血管、呼吸、肾脏、胃肠道、血液、神经、甲状腺或任何其他医学疾病或精神疾病
3. 显着或不稳定心脏病（例如心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗死、舒张功能障碍、显着心律失常、冠心病和/或临床显着心电图异常）、中度至重度瓣膜病或未控制的高血压的病史或其他临床证据放映时
4. 筛查超声心动图射血分数 <55 百分比 (%) 或提示临床相关心肌病的任何其他超声心动图发现
5. 肌酐清除率 <60 mL/min (Cockcroft-Gault)
6. 甲型肝炎病毒免疫球蛋白 (HAV) 免疫球蛋白 M (IgM)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体呈阳性
7. 研究者认为具有临床意义的异常筛查实验室结果
8. 临床肝失代偿史，例如静脉曲张出血、自发性细菌性腹膜炎、腹水、肝性脑病或活动性黄疸（去年）
9. 研究者认为会损害研究目标或参与者的福祉或妨碍参与者满足研究要求的任何条件
10. 在研究药物治疗前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内参加研究性药物试验或接受研究性疫苗
11. 具有临床意义的心电图异常筛查结果（例如，男性参与者的 PR >200 毫秒、QRS 间期 >120 毫秒 (msec) 或校正的 QT 间期 (QTc) >450 毫秒，女性参与者 >470 毫秒），基于一式三份的平均值心电图。 任何心脏传导阻滞或束支传导阻滞的证据也是排除性的
12. 心电图间期异常的病史或家族史，例如 QT 间期延长综合征（尖端扭转型室性心动过速）或心源性猝死
13. 参与者的研究前药物筛查呈阳性，包括美沙酮，除非该药物由参与者的医生开具处方。 应筛查的药物清单包括安非他明、巴比妥类药物、可卡因、阿片类药物、苯环利定 (PCP) 和苯二氮卓类药物

14. 实验室异常包括：

    • 血细胞比容 <0.34
    • 白细胞计数 <3,500/毫米 (mm)^3（代偿性肝硬化参与者 <1,000/mm^3）
    • 中性粒细胞绝对计数 <1,000/mm^3（代偿性肝硬化参与者 <750/mm^3）
    • Platelets <=120,000/mm^3（代偿期肝硬化参与者血小板≤90,000/mm^3）
    • 糖化血红蛋白 (HbA1C) >55 mmol/mol
    • 凝血酶原时间 >=1.5 * 正常上限 (ULN)
    • 筛选时白蛋白 <=32 克每升 (g/L)，胆红素 >=1.5 毫克每分升 (mg/dL)（允许患有吉尔伯特病的参与者）
    • 血清 ALT 浓度 >=5* ULN
    • CK >1.5* ULN 允许在适当条件下（例如禁食、无先行运动）进行单次重复实验室评估以确定资格
15. 任何可能影响药物吸收的情况（例如，胃切除术或其他重要的胃肠道手术，如胃肠造口术、小肠切除术或主动肠造口术）
16. 研究药物首次给药后 60 天内有临床意义的失血或大量选择性献血（即 >500 mL）；研究药物首次给药后 7 天内 >1 单位血浆
17. 会干扰研究进行或其解释的临床相关活动性感染的证据
18. 定期饮酒史 在筛选访视后的 3 个月内，女性每周饮酒量 >10 标准杯，男性每周饮酒量 >15 标准杯（一个单位定义为 10 克酒精）
19. 在研究药物首次给药前 14 天内使用违禁药物，包括处方药、非处方药 (OTC)、草药、细胞色素 P450 (CYP450) 酶或药物转运蛋白（包括 P-gp）的诱导剂或抑制剂被排除在外，除非申办方的医学监察员事先批准。 注意：允许长期使用药物，只要它们在医学上是必要的，并且被主要研究者和医疗监督员认为是可接受的，而不是禁用药物（见第 5.12 节）
20. 对活性物质（包括磺胺过敏）或对 AL-335、Odalasvir (ODV) 或 SMV 的任何赋形剂过敏
21. 最近（6 个月内）肝脏肿块或恶性肿瘤病变的肝脏超声证据（仅限肝硬化参与者）