Un estudio para evaluar la seguridad, farmacocinética y eficacia de la combinación de AL-335, Odalasvir y Simeprevir

Criterios de inclusión:

1. El participante ha dado su consentimiento por escrito
2. En opinión del investigador, el participante puede comprender y cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas en el protocolo y es probable que complete el estudio según lo planeado.
3. Hombre o mujer, 18-70 años de edad
4. Índice de masa corporal (IMC) 18-35 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2), inclusive
5. Una mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta) negativa en el momento de la selección

6. Las participantes femeninas deben:

   • no estar en edad fértil definida como: i. Posmenopáusica durante al menos 12 meses (es decir, [es decir], 2 años de amenorrea sin una causa médica alternativa) y un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico (por laboratorio de referencia), O ii. Quirúrgicamente estéril (ejemplo [p. ej.], se sometió a histerectomía total, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral/clips de trompas bilaterales sin operación de reversión), o de otro modo incapaz de quedar embarazada, O
   • estar en edad fértil Y
   • no heterosexualmente activo (p. ej., abstinente u homosexual) desde la selección hasta 6 meses después de la administración del fármaco del estudio (o más, si lo dictan las reglamentaciones locales), O

   • si es heterosexualmente activo

     • tener una pareja vasectomizada (estéril confirmada por relato verbal del participante), O

     • usando un método anticonceptivo aceptable de la selección y acepta continuar usando el mismo método anticonceptivo durante todo el estudio y durante 6 meses después de la administración del fármaco del estudio (o más, si lo dictan las reglamentaciones locales). Los anticonceptivos orales a base de hormonas no están permitidos desde 14 días antes de la administración planificada del fármaco del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento debido a la posibilidad de interacciones farmacológicas que podrían socavar su eficacia. Un dispositivo intrauterino (DIU), ya sea hormonal (es decir, Sistema Intrauterino [SIU*]) o no hormonal, se considera altamente efectivo y confiable; por lo tanto, los participantes que usan un DIU/SIU no están obligados a usar métodos anticonceptivos adicionales (no se requiere un método de doble barrera). Se pueden continuar con otros métodos anticonceptivos hormonales no orales (p. ej., inyectables, implantes, sistema transdérmico, anillo vaginal), pero como se desconoce la interacción del fármaco del estudio con los anticonceptivos hormonales, estos métodos no se consideran confiables. y, por lo tanto, los participantes deben usar un método de doble barrera (p. ej., condón masculino + diafragma o capuchón cervical con o sin espermicida).

       • Un SIU no depende de las concentraciones plasmáticas sistémicas y, por lo tanto, no se espera que se vea afectado por una posible interacción fármaco-fármaco (DDI)

   Nota 1: La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante.

   Nota 2: Un condón masculino y femenino no deben usarse juntos debido al riesgo de rotura o daño causado por la fricción del látex.

7. Una mujer posmenopáusica que está recibiendo terapia de reemplazo hormonal y está dispuesta a interrumpir la terapia hormonal 30 días antes de la dosificación del fármaco del estudio y acepta permanecer fuera de la terapia de reemplazo hormonal durante la duración del estudio puede ser elegible para participar en el estudio.

   • Los participantes masculinos deben:
   • ser estéril quirúrgicamente (haberse sometido a una vasectomía), o de otro modo incapaz de engendrar un hijo, O
   • no ser heterosexualmente activo (p. ej., abstinente u homosexual) desde la inscripción (Día 1) en el estudio hasta al menos 6 meses después de la administración del fármaco del estudio, O

   • si es heterosexualmente activo:

     • tiene una pareja que es posmenopáusica (2 años de amenorrea), estéril quirúrgicamente (p. ej., se ha sometido a una histerectomía total, una ovariectomía bilateral o una ligadura de trompas bilateral/clips de trompas bilaterales sin operación de reversión) o incapaz de quedar embarazada de otro modo O
     • estar practicando un método anticonceptivo aceptable desde la inscripción en el estudio (Día 1) y aceptar continuar usando el mismo método anticonceptivo durante todo el estudio y durante al menos 6 meses después de la administración del fármaco del estudio (o más, si lo dictan las reglamentaciones locales). ). Un método aceptable de control de la natalidad para los participantes masculinos es un método de doble barrera (p. ej., condón masculino + diafragma o capuchón cervical con o sin espermicida).

   Nota: Los participantes masculinos con una pareja femenina que usa anticonceptivos hormonales (orales, inyectables, implantes) o un DIU hormonal (SIU) o no hormonal y los participantes masculinos que están vasectomizados o no pueden engendrar un hijo por otro motivo no están obligados a usar anticonceptivos adicionales. métodos.

   Nota 1: La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante.

   Nota 2: Un condón masculino y femenino no deben usarse juntos debido al riesgo de rotura o daño causado por la fricción del látex.

   NOTA: El uso de anticonceptivos por parte de hombres y mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para los participantes que participan en estudios clínicos si estos son más estrictos que lo propuesto en estos criterios de inclusión.

8. Los participantes deben aceptar abstenerse de la donación de esperma/óvulos desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de la finalización de la administración del fármaco del estudio.
9. Genotipo (GT) 1a o 1b o GT2 o 3 hepatitis C crónica (CHC), según la cohorte, con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV) positivos y ácido ribonucleico (RNA) del HCV positivo en la selección, incluida la documentación de la infección por CHC durante al menos 6 meses. Las pruebas de genotipo deben realizarse en una visita de selección. NOTA: Los pacientes GT1 son elegibles para la inclusión incluso si no se pueden subtipificar correctamente a menos que se requiera un subtipo específico para una cohorte
10. Detección de carga viral de ARN del VHC mayor o igual a (>=) 50 000 unidades internacionales por mililitro (UI/mL), excepto para participantes con cirrosis compensada (Child Pugh Clase A) que pueden tener una carga viral de ARN del VHC >=10^4 UI /mL
11. Sin tratamiento previo para CHC (definido como sin exposición previa a ningún fármaco aprobado o en investigación, incluidos los antivirales de acción directa y los tratamientos basados ​​en interferón)

12. Fibroscan, recolectado dentro de los 6 meses posteriores a la visita inicial, con una puntuación de rigidez hepática inferior o igual a (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa) para ser elegible (excepto para los participantes con cirrosis, ver a continuación).

    • los participantes con cirrosis compensada deben cumplir con la definición de Clase A de Child-Pugh (consulte el Apéndice G) y al menos uno de los siguientes criterios: i. Resultado de la biopsia hepática que indica la presencia de cirrosis (p. ej., Metavir F4; Ishak >5) o ii. Evaluación Fibroscan con una puntuación de rigidez hepática >12,5 kPa
13. El participante goza de buena salud según lo considere el investigador, según los hallazgos de una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y electrocardiograma (ECG)
14. Dispuesto a evitar la exposición solar prolongada y el uso de dispositivos de bronceado mientras toma Simeprevir (SMV) y durante las 4 semanas de seguimiento. También se debe recomendar al participante que use un protector solar de amplio espectro y un bálsamo para los labios con un factor de protección solar de al menos >30 para ayudar a protegerse contra posibles quemaduras solares.

Criterio de exclusión:

1. Embarazada, planeando quedar embarazada (durante el tratamiento y hasta 6 meses después del final del tratamiento [EOT]), o participante femenina en período de lactancia, o participante masculino cuya pareja femenina está embarazada o planea quedar embarazada (durante el tratamiento y hasta 6 meses después del EOT)
2. Aparte de CHC con o sin cirrosis compensada, enfermedades cardiovasculares, respiratorias, renales, gastrointestinales, hematológicas, neurológicas, tiroideas o cualquier otra enfermedad médica o trastorno psiquiátrico clínicamente significativo, según lo determine el investigador y/o el monitor médico del patrocinador
3. Antecedentes u otra evidencia clínica de enfermedad cardíaca significativa o inestable (p. ej., angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, disfunción diastólica, arritmia significativa, enfermedad cardíaca coronaria y/o anomalías en el ECG clínicamente significativas), enfermedad valvular de moderada a grave o hipertensión no controlada en la proyección
4. Fracción de eyección del ecocardiograma de detección <55 por ciento (%) o cualquier otro hallazgo ecocardiográfico que sugiera una miocardiopatía clínicamente relevante
5. Depuración de creatinina <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Prueba positiva de inmunoglobulina del virus de la hepatitis A (HAV), inmunoglobulina M (IgM), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
7. Resultados de laboratorio de detección anormales que el investigador considera clínicamente significativos
8. Antecedentes de descompensación hepática clínica, por ejemplo, hemorragia por varices, peritonitis bacteriana espontánea, ascitis, encefalopatía hepática o ictericia activa (en el último año)
9. Cualquier condición que, en opinión del investigador, comprometería los objetivos del estudio o el bienestar del participante o impediría que el participante cumpliera con los requisitos del estudio.
10. Participación en un ensayo de medicamentos en investigación o haber recibido una vacuna en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la medicación del estudio
11. Hallazgos de ECG de detección anormales clínicamente significativos (p. ej., PR >200 mseg, intervalo QRS >120 milisegundos [mseg] o intervalo QT corregido [QTc] >450 mseg para participantes masculinos y >470 mseg para participantes femeninas), basado en un promedio de triplicado ECG. Cualquier evidencia de bloqueo cardíaco o bloqueo de rama también es excluyente.
12. Antecedentes o antecedentes familiares de intervalos de ECG anormales, por ejemplo, síndrome de QT prolongado (torsade de pointes) o muerte súbita cardíaca
13. El participante tiene una prueba de detección de drogas previa al estudio positiva, incluida la metadona, a menos que el médico del participante le recete el medicamento. La lista de drogas que deben examinarse incluye anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, fenciclidina (PCP) y benzodiazepinas.

14. Anomalías de laboratorio que incluyen:

    • Hematocrito <0,34
    • Recuentos de glóbulos blancos <3500/milímetro (mm)^3 (<1000/mm^3 para participantes con cirrosis compensada)
    • Recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm^3 (<750/mm^3 para participantes con cirrosis compensada)
    • Plaquetas <=120 000/mm^3 (plaquetas ≤90 000/mm^3 para participantes con cirrosis compensada)
    • Hemoglobina glicosilada (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Tiempo de protrombina >=1,5 * límite superior de normalidad (LSN)
    • Albúmina <= 32 gramos por litro (g/L), bilirrubina >= 1,5 miligramos por decilitro (mg/dL) en la selección (se permiten participantes con enfermedad de Gilbert documentada)
    • Concentración sérica de ALT >=5* LSN
    • CK >1,5* ULN Se permite una única evaluación de laboratorio repetida en condiciones apropiadas (p. ej., en ayunas, sin ejercicio previo) para determinar la elegibilidad
15. Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía u otra cirugía importante del tracto gastrointestinal, como gastroenterostomía, resección del intestino delgado o enterostomía activa)
16. Pérdida de sangre clínicamente significativa o donación de sangre electiva de un volumen significativo (es decir, >500 ml) dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; >1 unidad de plasma dentro de los 7 días de la primera dosis del fármaco del estudio
17. Evidencia de infección activa clínicamente relevante que podría interferir con la realización del estudio o su interpretación
18. Antecedentes de consumo regular de alcohol >10 tragos estándar por semana de alcohol para mujeres y >15 tragos estándar por semana para hombres (una unidad se define como 10 g de alcohol) dentro de los 3 meses previos a la visita de selección
19. El uso de medicamentos prohibidos, incluidos medicamentos recetados, medicamentos de venta libre (OTC), medicamentos a base de hierbas, inductores o inhibidores de las enzimas del citocromo P450 (CYP450) o transportadores de fármacos (incluida la P-gp) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. queda excluido, salvo aprobación previa del Monitor Médico del Patrocinador. NOTA: Se permite el uso crónico de medicamentos siempre que sean médicamente necesarios, considerados aceptables por el Investigador Principal y el Monitor Médico, y no Medicamentos Prohibidos (consulte la Sección 5.12)
20. Hipersensibilidad a los principios activos (incluida la alergia a las sulfas) o a alguno de los excipientes de AL-335, Odalasvir (ODV) o SMV
21. Evidencia en una ecografía hepática reciente (dentro de los 6 meses) de una masa o lesión hepática preocupante por malignidad (participantes con cirrosis solamente)