En studie för att utvärdera säkerheten, farmakokinetiken och effektiviteten av kombinationen av AL-335, Odalasvir och Simeprevir

Inklusionskriterier:

1. Deltagare har lämnat skriftligt samtycke
2. Enligt utredarens uppfattning kan deltagaren förstå och följa protokollkrav, instruktioner och protokollangivna begränsningar och kommer sannolikt att slutföra studien som planerat
3. Man eller kvinna, 18-70 år
4. Kroppsmassaindex (BMI) 18–35 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2), inklusive
5. En kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin) graviditetstest vid screening

6. Kvinnliga deltagare måste antingen:

   • inte vara i fertil ålder definieras som: i. Postmenopausal i minst 12 månader (dvs. 2 år av amenorré utan alternativ medicinsk orsak) och en nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum inom det postmenopausala området (per referenslaboratorium), ELLER ii. Kirurgiskt steril (exempel [t.ex.], genomgick total hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral äggledarligation/bilaterala äggledarklämmor utan reverseringsoperation), eller på annat sätt oförmögen att bli gravid, ELLER
   • vara i fertil ålder OCH
   • inte heterosexuellt aktiv (t.ex. abstinent eller homosexuell) från screening förrän 6 månader efter administrering av studieläkemedlet (eller längre, om så krävs av lokala bestämmelser), ELLER

   • om det är heterosexuellt aktivt

     • ha en vasektomiserad partner (bekräftat steril per muntlig redogörelse för deltagaren), ELLER

     • använda en acceptabel preventivmetod från screening och samtycker till att fortsätta använda samma preventivmetod under hela studien och i 6 månader efter administrering av studieläkemedlet (eller längre, om så krävs av lokala bestämmelser). Orala hormonbaserade preventivmedel är inte tillåtna från 14 dagar före den planerade studieläkemedlets administrering till 6 månader efter den sista behandlingensdosen på grund av risken för läkemedelsinteraktioner som kan undergräva deras effekt. En intrauterin enhet (IUD), som antingen är hormonell (d.v.s. intrauterint system [IUS*]) eller icke-hormonell, anses vara mycket effektiv och pålitlig; därför behöver deltagare som använder en spiral/spiral inte använda ytterligare preventivmedel (ingen dubbelbarriärmetod krävs). Andra icke-orala hormonbaserade preventivmetoder (t.ex. injicerbara, implantat, transdermala system, vaginalring) kan fortsätta, men eftersom interaktionen mellan studieläkemedlet och hormonbaserad preventivmedel är okänd, anses dessa metoder inte vara tillförlitliga och därför bör deltagarna använda en dubbelbarriärmetod (t.ex. kondom för män + antingen diafragma eller cervikal mössa med eller utan spermiedödande medel).

       • En spiral är inte beroende av systemiska plasmakoncentrationer och förväntas därför inte påverkas av en potentiell läkemedelsinteraktion (DDI)

   Not 1: Sexuell avhållsamhet anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studieläkemedlet. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till studiens varaktighet och den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren.

   Anmärkning 2: En manlig och kvinnlig kondom bör inte användas tillsammans på grund av risk för brott eller skada orsakad av latexfriktion

7. En postmenopausal kvinna som får hormonersättningsterapi och som är villig att avbryta hormonbehandling 30 dagar före studieläkemedlets dosering och samtycker till att vara borta från hormonersättningsterapi under hela studien kan vara berättigad till studiedeltagande.

   • Manliga deltagare måste antingen:
   • vara kirurgiskt steril (genomgått en vasektomi) eller på annat sätt oförmögen att bli far till ett barn, ELLER
   • inte vara heterosexuellt aktiv (t.ex. abstinent eller homosexuell) från inskrivningen (dag 1) i studien förrän minst 6 månader efter administrering av studieläkemedlet, ELLER

   • om heterosexuellt aktiv:

     • har en partner som är postmenopausal (2 år amenorré), kirurgiskt steril (t.ex. har genomgått en total hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral äggledarligation/bilaterala äggledarklämmor utan omvändningsoperation) eller på annat sätt oförmögen att bli gravid ELLER
     • utöva en acceptabel preventivmetod från inskrivningen i studien (dag 1) och samtycker till att fortsätta använda samma preventivmetod under hela studien och i minst 6 månader efter studieläkemedlets administrering (eller längre, om så krävs av lokala bestämmelser ). En acceptabel metod för preventivmedel för manliga deltagare är en dubbelbarriärmetod (t.ex. manlig kondom+antingen diafragma eller cervikal mössa med eller utan spermiedödande medel).

   Notera: Manliga deltagare med en kvinnlig partner som använder hormonella preventivmedel (orala, injicerbara, implantat) eller en hormonell (IUS) eller icke-hormonell spiral och manliga deltagare som har vasektomiserats eller på annat sätt är oförmögna att bli far till ett barn behöver inte använda ytterligare preventivmedel metoder.

   Not 1: Sexuell avhållsamhet anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studieläkemedlet. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till studiens varaktighet och den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren.

   Anmärkning 2: En kondom för män och kvinnor bör inte användas tillsammans på grund av risk för brott eller skada orsakad av latexfriktion.

   OBS: Preventivmedelsanvändning av män och kvinnor bör överensstämma med lokala bestämmelser om användning av preventivmedel för deltagare som deltar i kliniska studier om dessa är strängare än vad som föreslås i dessa inklusionskriterier

8. Deltagarna måste gå med på att avstå från donation av sperma/ägg från start av dosering till 6 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet
9. Genotyp (GT) 1a eller 1b eller GT2 eller 3 kronisk hepatit C (CHC), beroende på kohort, med positiv hepatit C-virus (HCV) antikropp och en positiv HCV-ribonukleinsyra (RNA) vid screening inklusive dokumentation av CHC-infektion under minst 6 månader. Genotyptestning måste ske vid ett screeningbesök. OBS: GT1-patienter är kvalificerade för inkludering även om de inte kan subtypas framgångsrikt om inte en specifik subtyp krävs för en kohort
10. Screening av HCV RNA viral belastning större än eller lika med (>=) 50 000 internationella enheter per milliliter (IE/ml), förutom deltagare med kompenserad cirros (Child Pugh Class A) som kan ha HCV RNA viral belastning >=10^4 IE /ml
11. Ingen tidigare behandling för CHC (definieras som ingen tidigare exponering för något godkänt eller prövningsläkemedel inklusive direktverkande antivirala medel och interferonbaserade behandlingar)

12. Fibroscan, insamlad inom 6 månader efter baslinjebesöket, med leverstelhetspoäng mindre än eller lika med (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa) för att vara berättigad (förutom för deltagare med cirros, se nedan).

    • deltagare med kompenserad cirros måste uppfylla Child-Pugh klass A-definitionen (se bilaga G) och minst ett av följande kriterier: i. Resultat av leverbiopsi som indikerar förekomst av cirros (t.ex. Metavir F4; Ishak >5) eller ii. Fibroscan utvärdering med en leverstyvhetspoäng >12,5 kPa
13. Deltagaren är i övrigt vid god hälsa enligt utredarens bedömning, baserat på resultaten av en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och elektrokardiogram (EKG)
14. Vill undvika långvarig exponering för sol och användning av solbrännare medan du tar Simeprevir (SMV) och genom 4 veckors uppföljning. Deltagaren bör också rekommenderas att använda ett brett spektrum solskyddsmedel och läppbalsam med minst solskyddsfaktor >30 för att skydda mot potentiell solbränna

Exklusions kriterier:

1. Gravid, planerar att bli gravid (under behandling och upp till 6 månader efter avslutad behandling [EOT]), eller ammande kvinnlig deltagare, eller manlig deltagare vars kvinnliga partner är gravid eller planerar att bli gravid (under behandling och upp till 6 månader efter EOT)
2. Annat än CHC med eller utan kompenserad cirros, kliniskt signifikant kardiovaskulär, respiratorisk, renal, gastrointestinal, hematologisk, neurologisk, sköldkörtelsjukdom eller någon annan medicinsk sjukdom eller psykiatrisk störning, som fastställts av utredaren och/eller sponsorns medicinska monitor
3. Anamnes eller andra kliniska bevis på signifikant eller instabil hjärtsjukdom (t.ex. angina, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt, diastolisk dysfunktion, signifikant arytmi, kranskärlssjukdom och/eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser), måttlig till svår klaffsjukdom eller okontrollerad hypertoni vid visning
4. Screening ekokardiogram ejektionsfraktion <55 procent (%) eller andra ekokardiografiska fynd som tyder på kliniskt relevant kardiomyopati
5. Kreatininclearance <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Positivt test för hepatit A-virus-immunoglobulin (HAV), immunglobulin M (IgM), hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller humant immunbristvirus (HIV) Ab
7. Onormala screeninglaboratorieresultat som anses vara kliniskt signifikanta av utredaren
8. Historik med klinisk leverdekompensation, t.ex. variceal blödning, spontan bakteriell peritonit, ascites, hepatisk encefalopati eller aktiv gulsot (inom förra året)
9. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle äventyra studiens mål eller deltagarens välbefinnande eller hindra deltagaren från att uppfylla studiekraven
10. Deltagande i en prövningsläkemedelsprövning eller att ha fått ett prövningsvaccin inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före studiemedicinering
11. Kliniskt signifikanta onormala screening-EKG-fynd (t.ex. PR >200 msek, QRS-intervall >120 millisekund (ms) eller korrigerat QT-intervall (QTc) >450 msek för manliga deltagare och >470 msek för kvinnliga deltagare), baserat på ett genomsnitt av triplikat EKG. Alla bevis på hjärtblock eller grenblock är också uteslutande
12. Historik eller familjehistoria med onormala EKG-intervall, till exempel förlängt QT-syndrom (torsade de pointes) eller plötslig hjärtdöd
13. Deltagaren har en positiv förstudieläkemedelsscreening, inklusive metadon om inte läkemedlet är ordinerat av deltagarens läkare. Listan över droger som bör screenas för inkluderar amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, fencyklidin (PCP) och bensodiazepiner

14. Laboratorieavvikelser inklusive:

    • Hematokrit <0,34
    • Antal vita blodkroppar <3 500/millimeter (mm)^3 (<1 000/mm^3 för deltagare med kompenserad cirros)
    • Absolut antal neutrofiler <1 000/mm^3 (<750/mm^3 för deltagare med kompenserad cirros)
    • Blodplättar <=120 000/mm^3 (trombocyter ≤90 000/mm^3 för deltagare med kompenserad cirros)
    • Glykosylerat hemoglobin (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Protrombintid >=1,5 * övre normalgräns (ULN)
    • Albumin <=32 gram per liter (g/L), bilirubin >=1,5 milligram per deciliter (mg/dL) vid screening (deltagare med dokumenterad Gilberts sjukdom tillåtna)
    • Serum-ALAT-koncentration >=5* ULN
    • CK >1,5* ULN En enda upprepad laboratorieutvärdering under lämpliga förhållanden (t.ex. fastande, ingen tidigare träning) är tillåten för att fastställa behörighet
15. Alla tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastrektomi eller annan betydande operation i mag-tarmkanalen, såsom gastroenterostomi, tunntarmsresektion eller aktiv enterostomi)
16. Kliniskt signifikant blodförlust eller elektiv bloddonation av betydande volym (dvs >500 ml) inom 60 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet; >1 enhet plasma inom 7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet
17. Bevis på kliniskt relevant aktiv infektion som skulle störa studieuppförandet eller dess tolkning
18. Historik med regelbundet alkoholintag >10 standarddrycker per vecka av alkohol för kvinnor och >15 standarddrycker per vecka för män (en enhet definieras som 10 g alkohol) inom 3 månader efter screeningbesöket
19. Användning av förbjudna läkemedel, inklusive receptbelagda, receptfria (OTC) läkemedel, örtmediciner, inducerare eller hämmare av cytokrom P450 (CYP450) enzymer eller läkemedelstransportörer (inklusive P-gp) inom 14 dagar före den första dosen av studiemedicinering är utesluten, om inte tidigare godkänts av sponsorns medicinska monitor. OBS: Kronisk medicinering är tillåten så länge som de är medicinskt nödvändiga, bedöms godtagbara av huvudutredaren och medicinska övervakaren, och inte förbjudna mediciner (se avsnitt 5.12)
20. Överkänslighet mot de aktiva substanserna (inklusive sulfaallergi) eller mot något av hjälpämnena i AL-335, Odalasvir (ODV) eller SMV
21. Bevis på nyligen (inom 6 månader) leverultraljud av levermassa eller lesion avseende malignitet (endast deltagare med cirros)