En studie for å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken og effekten av kombinasjonen av AL-335, Odalasvir og Simeprevir

Inklusjonskriterier:

1. Deltaker har gitt skriftlig samtykke
2. Etter etterforskerens mening er deltakeren i stand til å forstå og overholde protokollkrav, instruksjoner og protokollangitte restriksjoner og vil sannsynligvis fullføre studien som planlagt
3. Mann eller kvinne, 18-70 år
4. Kroppsmasseindeks (BMI) 18–35 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2), inkludert
5. En kvinne i fertil alder må ha en negativ serum (beta-humant koriongonadotropin) graviditetstest ved screening

6. Kvinnelige deltakere må enten:

   • ikke være i fertil alder definert som: i. Postmenopausal i minst 12 måneder (det vil si [dvs.], 2 år med amenoré uten en alternativ medisinsk årsak) og et serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausalt område (per referanselaboratorium), ELLER ii. Kirurgisk steril (eksempel [f.eks.], gjennomgikk total hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering/bilateral tubal clips uten reverseringsoperasjon), eller på annen måte ute av stand til å bli gravid, ELLER
   • være i fertil alder OG
   • ikke heteroseksuelt aktive (f.eks. avholdende eller homoseksuelle) fra screening før 6 måneder etter administrering av studiemedikamenter (eller lenger, hvis det er diktert av lokale forskrifter), ELLER

   • hvis det er heteroseksuelt aktivt

     • ha en vasektomisert partner (bekreftet steril per verbal beretning fra deltakeren), ELLER

     • bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra screening og godta å fortsette å bruke den samme prevensjonsmetoden gjennom hele studien og i 6 måneder etter administrering av studiemedikamentet (eller lenger, hvis det er diktert av lokale forskrifter). Orale hormonbaserte prevensjonsmidler er ikke tillatt fra 14 dager før den planlagte studiemedikamentadministrasjonen til 6 måneder etter siste dose av behandlingen på grunn av potensialet for medikament-legemiddelinteraksjoner som kan undergrave deres effekt. En intrauterin enhet (IUD), som enten er hormonell (dvs. intra-uterin system [IUS*]) eller ikke-hormonell, anses som svært effektiv og pålitelig; Derfor trenger ikke deltakere som bruker spiral/spiral, å bruke ytterligere prevensjonsmetoder (ingen dobbelbarrieremetode er nødvendig). Andre ikke-orale hormonbaserte prevensjonsmetoder (f.eks. injiserbare, implantater, transdermalt system, vaginalring) kan fortsettes, men ettersom interaksjonen mellom studiemedikamentet og hormonbasert prevensjon er ukjent, anses disse metodene ikke for å være pålitelige og derfor bør deltakerne bruke en dobbelbarrieremetode (f.eks. mannlig kondom+enten mellomgulv eller livmorhalshette med eller uten sæddrepende middel).

       • En spiral er ikke avhengig av systemiske plasmakonsentrasjoner og forventes derfor ikke å bli påvirket av en potensiell legemiddelinteraksjon (DDI)

   Merknad 1: Seksuell avholdenhet betraktes som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiemedisinen. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren.

   Merknad 2: Et kondom for menn og kvinner bør ikke brukes sammen på grunn av risiko for brudd eller skade forårsaket av lateksfriksjon

7. En postmenopausal kvinne som mottar hormonerstatningsterapi og er villig til å avbryte hormonbehandling 30 dager før studiemedisinsdosering og samtykker i å holde seg utenfor hormonerstatningsterapi i løpet av studien, kan være kvalifisert for studiedeltakelse.

   • Mannlige deltakere må enten:
   • være kirurgisk steril (hadde en vasektomi), eller på annen måte ute av stand til å bli far til et barn, ELLER
   • ikke være heteroseksuelt aktiv (f.eks. avholdende eller homoseksuell) fra innmelding (dag 1) i studien før minst 6 måneder etter administrering av studiemedisin, ELLER

   • hvis heteroseksuelt aktiv:

     • har en partner som er postmenopausal (2 år amenoré), kirurgisk steril (f.eks. har hatt total hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering/bilateral tubal clips uten reverseringsoperasjon), eller på annen måte ute av stand til å bli gravid ELLER
     • praktisere en akseptabel prevensjonsmetode fra påmelding til studien (dag 1) og godta å fortsette å bruke den samme prevensjonsmetoden gjennom hele studien og i minst 6 måneder etter administrering av studiemedikamentet (eller lenger, hvis det er diktert av lokale forskrifter ). En akseptabel prevensjonsmetode for mannlige deltakere er en dobbelbarrieremetode (f.eks. mannlig kondom + enten membran eller cervikalhette med eller uten sæddrepende middel).

   Merk: Mannlige deltakere med en kvinnelig partner som bruker hormonelle prevensjonsmidler (orale, injiserbare, implantater) eller en hormonell (IUS) eller ikke-hormonell spiral og mannlige deltakere som er vasektomisert eller på annen måte ute av stand til å bli far til et barn, trenger ikke å bruke ekstra prevensjonsmiddel metoder.

   Merknad 1: Seksuell avholdenhet betraktes som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiemedisinen. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren.

   Merknad 2: Et kondom for menn og kvinner bør ikke brukes sammen på grunn av risiko for brudd eller skade forårsaket av lateksfriksjon.

   MERK: Prevensjonsbruk av menn og kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående bruk av prevensjonsmetoder for deltakere som deltar i kliniske studier hvis disse er strengere enn det som er foreslått i disse inklusjonskriteriene

8. Deltakerne må godta å avstå fra sæd-/eggdonasjon fra start av dosering til 6 måneder etter fullført studielegemiddeladministrasjon
9. Genotype (GT) 1a eller 1b eller GT2 eller 3 kronisk hepatitt C (CHC), avhengig av kohort, med positivt hepatitt C-virus (HCV) antistoff og en positiv HCV-ribonukleinsyre (RNA) ved screening inkludert dokumentasjon av CHC-infeksjon i minst 6 måneder. Genotypetesting må skje ved et screeningbesøk. MERK: GT1-pasienter er kvalifisert for inkludering selv om de ikke kan subtypes med hell med mindre en spesifikk subtype er nødvendig for en kohort
10. Screening av HCV RNA viral belastning større enn eller lik (>=) 50 000 internasjonale enheter per milliliter (IE/ml), bortsett fra deltakere med kompensert cirrhose (Child Pugh Class A) som kan ha HCV RNA viral belastning >=10^4 IE /ml
11. Ingen tidligere behandling for CHC (definert som ingen tidligere eksponering for noen godkjent eller undersøkelseslegemiddel inkludert direktevirkende antivirale midler og interferonbaserte behandlinger)

12. Fibroscan, samlet innen 6 måneder etter baseline-besøk, med leverstivhetsscore mindre enn eller lik (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa) for å være kvalifisert (bortsett fra deltakere med cirrhose, se nedenfor).

    • deltakere med kompensert cirrhose må oppfylle Child-Pugh klasse A-definisjonen (se vedlegg G) og minst ett av følgende kriterier: i. Resultat av leverbiopsi som indikerer tilstedeværelse av skrumplever (f.eks. Metavir F4; Ishak >5) eller ii. Fibroscan-evaluering med en leverstivhetsscore >12,5 kPa
13. Deltakeren er ellers ved god helse som vurderes av etterforskeren, basert på funnene fra en medisinsk evaluering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og elektrokardiogram (EKG)
14. Villig til å unngå langvarig soleksponering og bruk av solingsutstyr mens du tar Simeprevir (SMV) og gjennom 4 ukers oppfølging. Deltakeren bør også rådes til å bruke en bredspektret solkrem og leppepomade med minst solbeskyttelsesfaktor >30 for å beskytte mot potensiell solbrenthet

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid, planlegger å bli gravid (under behandling og inntil 6 måneder etter avsluttet behandling [EOT]), eller ammende kvinnelig deltaker, eller mannlig deltaker hvis kvinnelige partner er gravid eller planlegger å bli gravid (under behandling og opp til 6 måneder etter EOT)
2. Annet enn CHC med eller uten kompensert cirrhose, klinisk signifikant kardiovaskulær, respiratorisk, renal, gastrointestinal, hematologisk, nevrologisk, skjoldbruskkjertel eller annen medisinsk sykdom eller psykiatrisk lidelse, som bestemt av etterforskeren og/eller sponsorens medisinske monitor
3. Anamnese eller andre kliniske bevis på signifikant eller ustabil hjertesykdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, diastolisk dysfunksjon, signifikant arytmi, koronar hjertesykdom og/eller klinisk signifikante EKG-avvik), moderat til alvorlig klaffesykdom eller ukontrollert hypertensjon ved visning
4. Screening ekkokardiogram ejeksjonsfraksjon <55 prosent (%) eller andre ekkokardiografiske funn som tyder på klinisk relevant kardiomyopati
5. Kreatininclearance <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Positiv test for hepatitt A-virus-immunoglobulin (HAV) immunglobulin M (IgM), hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller humant immunsviktvirus (HIV) Ab
7. Unormale screeninglaboratorieresultater som vurderes som klinisk signifikante av etterforskeren
8. Anamnese med klinisk leverdekompensasjon, f.eks. variceal blødning, spontan bakteriell peritonitt, ascites, hepatisk encefalopati eller aktiv gulsott (i løpet av fjoråret)
9. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening ville kompromittere studiens mål eller deltakerens velvære eller hindre deltakeren i å oppfylle studiekravene
10. Deltakelse i en utprøvende legemiddelutprøving eller å ha mottatt en testvaksine innen 30 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før studiemedisinering
11. Klinisk signifikante unormale screening-EKG-funn (f.eks. PR >200 msek, QRS-intervall >120 millisekund (ms) eller korrigert QT-intervall (QTc) >450 msek for mannlige deltakere og >470 msek for kvinnelige deltakere), basert på et gjennomsnitt av triplikat EKG. Ethvert bevis på hjerteblokk eller grenblokk er også ekskluderende
12. Anamnese eller familiehistorie med unormale EKG-intervaller, for eksempel forlenget QT-syndrom (torsade de pointes) eller plutselig hjertedød
13. Deltakeren har en positiv prestudy medikamentskjerm, inkludert metadon med mindre legemidlet er foreskrevet av deltakerens lege. Listen over rusmidler som bør screenes for inkluderer amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, fencyklidin (PCP) og benzodiazepiner

14. Laboratorieavvik inkludert:

    • Hematokrit <0,34
    • Antall hvite blodlegemer <3500/millimeter (mm)^3 (<1000/mm^3 for deltakere med kompensert cirrhose)
    • Absolutt nøytrofiltall <1000/mm^3 (<750/mm^3 for deltakere med kompensert skrumplever)
    • Blodplater <=120 000/mm^3 (blodplater ≤90 000/mm^3 for deltakere med kompensert cirrhose)
    • Glykosylert hemoglobin (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Protrombintid >=1,5 * øvre normalgrense (ULN)
    • Albumin <=32 gram per liter (g/L), bilirubin >=1,5 milligram per desiliter (mg/dL) ved screening (deltakere med dokumentert Gilberts sykdom tillatt)
    • Serum ALT-konsentrasjon >=5* ULN
    • CK >1,5* ULN En enkelt gjentatt laboratorieevaluering under passende forhold (f.eks. faste, ingen forutgående trening) er tillatt for kvalifiseringsavgjørelse
15. Enhver tilstand som muligens påvirker medikamentabsorpsjon (f.eks. gastrektomi eller annen betydelig kirurgi i mage-tarmkanalen, som gastroenterostomi, tynntarmsreseksjon eller aktiv enterostomi)
16. Klinisk signifikant blodtap eller elektiv bloddonasjon av betydelig volum (dvs. >500 ml) innen 60 dager etter første dose av studiemedikamentet; >1 enhet plasma innen 7 dager etter første dose av studiemedikamentet
17. Bevis på klinisk relevant aktiv infeksjon som ville forstyrre studiegjennomføringen eller tolkningen av den
18. Historie med vanlig alkoholinntak >10 standarddrikker per uke med alkohol for kvinner og >15 standarddrikker per uke for menn (en enhet er definert som 10 g alkohol) innen 3 måneder etter screeningbesøket
19. Bruk av forbudte medisiner, inkludert reseptbelagte, reseptfrie (OTC) medisiner, urtemedisiner, induktorer eller hemmere av cytokrom P450 (CYP450) enzymer eller medikamenttransportører (inkludert P-gp) innen 14 dager før den første dosen av studiemedisinen er ekskludert, med mindre tidligere godkjent av sponsorens medisinske monitor. MERK: Kronisk medisinbruk er tillatt så lenge de er medisinsk nødvendige, anses som akseptable av hovedetterforskeren og medisinsk overvåker, og ikke forbudte medisiner (se avsnitt 5.12)
20. Overfølsomhet overfor virkestoffene (inkludert sulfa-allergi) eller overfor noen av hjelpestoffene i AL-335, Odalasvir (ODV) eller SMV
21. Bevis på nylig (innen 6 måneder) leverultralyd av levermasse eller lesjon angående malignitet (kun deltakere med cirrhose)