En undersøgelse til evaluering af sikkerheden, farmakokinetikken og effektiviteten af ​​kombinationen af ​​AL-335, Odalasvir og Simeprevir

Inklusionskriterier:

1. Deltager har givet skriftligt samtykke
2. Efter efterforskerens mening er deltageren i stand til at forstå og overholde protokolkrav, instruktioner og protokolangivne begrænsninger og vil sandsynligvis fuldføre undersøgelsen som planlagt
3. Mand eller kvinde, 18-70 år
4. Kropsmasseindeks (BMI) 18-35 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2), inklusive
5. En kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin) graviditetstest ved screening

6. Kvindelige deltagere skal enten:

   • ikke være i den fødedygtige alder defineret som: i. Postmenopausal i mindst 12 måneder (dvs. 2 år med amenoré uden en alternativ medicinsk årsag) og et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område (pr. referencelaboratorium), ELLER ii. Kirurgisk steril (eksempel [f.eks.], gennemgik total hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering/bilateral tubal clips uden vendeoperation), eller på anden måde ude af stand til at blive gravid, ELLER
   • være i den fødedygtige alder OG
   • ikke heteroseksuelt aktiv (f.eks. afholdende eller homoseksuel) fra screening indtil 6 måneder efter administration af studiemedicin (eller længere, hvis det er dikteret af lokale regler), ELLER

   • hvis det er heteroseksuelt aktivt

     • have en vasektomiseret partner (bekræftet steril pr. verbal beretning fra deltageren), ELLER

     • bruge en acceptabel præventionsmetode fra screening og acceptere at fortsætte med at bruge den samme præventionsmetode gennem hele undersøgelsen og i 6 måneder efter administration af undersøgelseslægemidlet (eller længere, hvis det er dikteret af lokale regler). Orale hormonbaserede svangerskabsforebyggende midler er ikke tilladt fra 14 dage før den planlagte undersøgelseslægemiddeladministration indtil 6 måneder efter den sidste dosis behandling på grund af potentialet for lægemiddelinteraktioner, som kan underminere deres effektivitet. En intrauterin enhed (IUD), der enten er hormonal (dvs. intra-uterin system [IUS*]) eller ikke-hormonal, anses for at være yderst effektiv og pålidelig; Derfor er deltagere, der bruger en IUD/IUS, ikke forpligtet til at bruge yderligere præventionsmetoder (ingen dobbeltbarrieremetode er påkrævet). Andre ikke-orale hormonbaserede præventionsmetoder (f.eks. injicerbare, implantater, transdermalt system, vaginal ring) kan fortsættes, men da interaktionen mellem undersøgelseslægemidlet og hormonbaseret prævention er ukendt, anses disse metoder ikke for at være pålidelige og derfor bør deltagerne bruge en dobbeltbarrieremetode (f.eks. mandligt kondom+enten mellemgulv eller cervikal hætte med eller uden sæddræbende middel).

       • En IUS er ikke afhængig af systemiske plasmakoncentrationer og forventes derfor ikke at blive påvirket af en potentiel lægemiddelinteraktion (DDI)

   Note 1: Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med undersøgelseslægemidlet. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til undersøgelsens varighed og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.

   Note 2: Et kondom til mænd og kvinder bør ikke bruges sammen på grund af risiko for brud eller skade forårsaget af latexfriktion

7. En postmenopausal kvinde, som modtager hormonsubstitutionsbehandling og er villig til at afbryde hormonbehandling 30 dage før dosering af undersøgelseslægemidlet og indvilliger i at forblive fra hormonsubstitutionsbehandling i hele undersøgelsens varighed, kan være berettiget til undersøgelsesdeltagelse.

   • Mandlige deltagere skal enten:
   • være kirurgisk steril (havde en vasektomi) eller på anden måde ude af stand til at blive far til et barn, ELLER
   • ikke være heteroseksuelt aktiv (f.eks. afholdende eller homoseksuel) fra tilmelding (dag 1) i undersøgelsen indtil mindst 6 måneder efter administration af undersøgelseslægemidlet, ELLER

   • hvis heteroseksuelt aktiv:

     • har en partner, der er postmenopausal (2 år amenoré), kirurgisk steril (f.eks. har fået foretaget en total hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering/bilateral tubal clips uden vendeoperation) eller på anden måde ude af stand til at blive gravid ELLER
     • praktisere en acceptabel præventionsmetode fra tilmelding til undersøgelsen (dag 1) og acceptere at fortsætte med at bruge den samme præventionsmetode gennem hele undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter administration af undersøgelsesmedicin (eller længere, hvis det er dikteret af lokale regler ). En acceptabel præventionsmetode for mandlige deltagere er en dobbeltbarrieremetode (f.eks. mandligt kondom+enten mellemgulv eller cervikal hætte med eller uden sæddræbende middel).

   Bemærk: Mandlige deltagere med en kvindelig partner, der bruger hormonelle præventionsmidler (orale, injicerbare, implantater) eller en hormonal (IUS) eller ikke-hormonal IUD, og ​​mandlige deltagere, der er vasektomieret eller på anden måde ude af stand til at blive far til et barn, er ikke forpligtet til at bruge yderligere præventionsmiddel. metoder.

   Note 1: Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med undersøgelseslægemidlet. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til undersøgelsens varighed og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.

   Note 2: Et kondom til mænd og kvinder bør ikke bruges sammen på grund af risiko for brud eller skader forårsaget af latexfriktion.

   BEMÆRK: Svangerskabsforebyggende brug af mænd og kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​svangerskabsforebyggende metoder for deltagere, der deltager i kliniske undersøgelser, hvis disse er strengere end det, der foreslås i disse inklusionskriterier

8. Deltagerne skal acceptere at afholde sig fra sæd-/ægdonation fra start af dosering til 6 måneder efter afslutningen af ​​studiets lægemiddeladministration
9. Genotype (GT) 1a eller 1b eller GT2 eller 3 kronisk hepatitis C (CHC), afhængig af kohorte, med positivt hepatitis C virus (HCV) antistof og en positiv HCV ribonukleinsyre (RNA) ved screening inklusive dokumentation for CHC infektion i mindst 6 måneder. Genotypetest skal ske ved et screeningsbesøg. BEMÆRK: GT1-patienter er berettigede til inklusion, selvom de ikke kan undertyperes med succes, medmindre en specifik undertype er påkrævet for en kohorte
10. Screening af HCV RNA viral belastning større end eller lig med (>=) 50.000 internationale enheder pr. milliliter (IU/mL), undtagen for deltagere med kompenseret cirrhose (Child Pugh Class A), som kan have HCV RNA viral load >=10^4 IE /ml
11. Ingen forudgående behandling for CHC (defineret som ingen tidligere eksponering for et godkendt eller forsøgslægemiddel, inklusive direkte virkende antivirale midler og interferonbaserede behandlinger)

12. Fibroscan, indsamlet inden for 6 måneder efter baseline besøg, med leverstivhedsscore mindre end eller lig med (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa) for at være berettiget (bortset fra deltagere med cirrhose, se nedenfor).

    • deltagere med kompenseret skrumpelever skal opfylde Child-Pugh klasse A-definitionen (se bilag G) og mindst et af følgende kriterier: i. Resultat af leverbiopsi, der indikerer tilstedeværelsen af ​​cirrhose (f.eks. Metavir F4; Ishak >5) eller ii. Fibroscan-evaluering med en leverstivhedsscore >12,5 kPa
13. Deltageren er ellers ved godt helbred som vurderet af investigator, baseret på resultaterne af en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og elektrokardiogram (EKG)
14. Villig til at undgå langvarig soleksponering og brug af solarieudstyr, mens du tager Simeprevir (SMV) og gennem 4 ugers opfølgning. Deltageren bør også rådes til at bruge en bredspektret solcreme og læbepomade med mindst solbeskyttelsesfaktor >30 for at beskytte mod potentiel solskoldning

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid, planlægger at blive gravid (under behandling og op til 6 måneder efter endt behandling [EOT]), eller ammende kvindelig deltager, eller mandlig deltager, hvis kvindelige partner er gravid eller planlægger at blive gravid (under behandling og op til 6 måneder efter EOT)
2. Andet end CHC med eller uden kompenseret cirrhose, klinisk signifikant kardiovaskulær, respiratorisk, renal, gastrointestinal, hæmatologisk, neurologisk, skjoldbruskkirtel eller enhver anden medicinsk sygdom eller psykiatrisk lidelse, som bestemt af efterforskeren og/eller sponsorens medicinske monitor
3. Anamnese eller andre kliniske tegn på signifikant eller ustabil hjertesygdom (f.eks. angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt, diastolisk dysfunktion, signifikant arytmi, koronar hjertesygdom og/eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter), moderat til svær klapsygdom eller ukontrolleret hypertension ved fremvisning
4. Screening ekkokardiogram ejektionsfraktion <55 procent (%) eller andre ekkokardiografiske fund, der tyder på klinisk relevant kardiomyopati
5. Kreatininclearance <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Positiv test for Hepatitis A-virus-immunoglobulin (HAV) Immunoglobulin M (IgM), Hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller Human Immundefekt Virus (HIV) Ab
7. Unormale screeningslaboratorieresultater, der anses for klinisk signifikante af investigator
8. Anamnese med klinisk leverdekompensation, f.eks. variceal blødning, spontan bakteriel peritonitis, ascites, hepatisk encefalopati eller aktiv gulsot (inden for sidste år)
9. Enhver betingelse, der efter investigatorens mening ville kompromittere undersøgelsens mål eller deltagerens velbefindende eller forhindre deltageren i at opfylde undersøgelseskravene
10. Deltagelse i et lægemiddelforsøg eller at have modtaget en forsøgsvaccine inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før studiemedicin
11. Klinisk signifikante unormale screenings-EKG-fund (f.eks. PR >200 msek, QRS-interval >120 millisekund (ms) eller korrigeret QT-interval (QTc) >450 msek for mandlige deltagere og >470 msek for kvindelige deltagere), baseret på et gennemsnit af tredobbelt EKG'er. Ethvert bevis på hjerteblok eller bundtgrenblok er også udelukkende
12. Anamnese eller familiehistorie med unormale EKG-intervaller, for eksempel forlænget QT-syndrom (torsade de pointes) eller pludselig hjertedød
13. Deltageren har en positiv præstuderende lægemiddelscreening, inklusive metadon, medmindre lægemidlet er ordineret af deltagerens læge. Listen over stoffer, der bør screenes for, omfatter amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, phencyclidin (PCP) og benzodiazepiner

14. Laboratorieabnormiteter, herunder:

    • Hæmatokrit <0,34
    • Antal hvide blodlegemer <3.500/millimeter (mm)^3 (<1.000/mm^3 for deltagere med kompenseret cirrhose)
    • Absolut neutrofiltal <1.000/mm^3 (<750/mm^3 for deltagere med kompenseret cirrhose)
    • Blodplader <=120.000/mm^3 (blodplader ≤90.000/mm^3 for deltagere med kompenseret cirrhose)
    • Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Protrombintid >=1,5 * øvre normalgrænse (ULN)
    • Albumin <=32 gram pr. liter (g/L), bilirubin >=1,5 milligram pr. deciliter (mg/dL) ved screening (deltagere med dokumenteret Gilberts sygdom tilladt)
    • Serum ALT koncentration >=5* ULN
    • CK >1,5* ULN En enkelt gentagen laboratorieevaluering under passende forhold (f.eks. faste, ingen forudgående træning) er tilladt for at afgøre, om berettigelse
15. Enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrektomi eller anden væsentlig mave-tarmkanalkirurgi, såsom gastroenterostomi, tyndtarmsresektion eller aktiv enterostomi)
16. Klinisk signifikant blodtab eller elektiv bloddonation af signifikant volumen (dvs. >500 ml) inden for 60 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet; >1 enhed plasma inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
17. Evidens for klinisk relevant aktiv infektion, der ville forstyrre undersøgelsens udførelse eller fortolkningen heraf
18. Anamnese med regelmæssigt alkoholindtag >10 standarddrikke pr. uge af alkohol for kvinder og >15 standarddrikke pr. uge for mænd (en enhed er defineret som 10 g alkohol) inden for 3 måneder efter screeningsbesøget
19. Brug af forbudt medicin, herunder receptpligtig, håndkøbsmedicin, naturlægemidler, inducere eller hæmmere af cytokrom P450 (CYP450) enzymer eller lægemiddeltransportere (inklusive P-gp) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin er udelukket, medmindre tidligere godkendt af sponsorens medicinske monitor. BEMÆRK: Kronisk medicinbrug er tilladt, så længe de er medicinsk nødvendige, anses for acceptable af den primære efterforsker og medicinske monitor, og ikke forbudte medicin (se afsnit 5.12)
20. Overfølsomhed over for de aktive stoffer (herunder sulfa-allergi) eller over for et eller flere af hjælpestofferne i AL-335, Odalasvir (ODV) eller SMV
21. Evidens for nylig (inden for 6 måneder) leverultralyd af levermasse eller læsion vedrørende malignitet (kun deltagere med cirrose)