Um estudo para avaliar a segurança, farmacocinética e eficácia da combinação de AL-335, Odalasvir e Simeprevir

Critério de inclusão:

1. O participante forneceu consentimento por escrito
2. Na opinião do investigador, o participante é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo, as instruções e as restrições estabelecidas pelo protocolo e é provável que conclua o estudo conforme planejado
3. Homem ou mulher, 18-70 anos de idade
4. Índice de massa corporal (IMC) 18-35 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2), inclusive
5. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico (beta-gonadotrofina coriônica humana) negativo na triagem

6. As participantes do sexo feminino devem:

   • não ter potencial para engravidar definido como: i. Pós-menopausa por pelo menos 12 meses (ou seja, 2 anos de amenorréia sem uma causa médica alternativa) e um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa (por laboratório de referência), OU ii. Cirurgicamente estéril (exemplo [por exemplo], submetido a histerectomia total, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral/clipes tubários bilaterais sem operação de reversão) ou incapaz de engravidar, OU
   • ter potencial para engravidar E
   • não heterossexualmente ativo (por exemplo, abstinente ou homossexual) desde a triagem até 6 meses após a administração do medicamento do estudo (ou mais, se ditado pelos regulamentos locais), OU

   • se heterossexualmente ativo

     • ter um parceiro vasectomizado (estéril confirmado por relato verbal do participante), OU

     • usando um método aceitável de controle de natalidade desde a triagem e concorda em continuar a usar o mesmo método de contracepção durante todo o estudo e por 6 meses após a administração do medicamento do estudo (ou mais, se ditado pelos regulamentos locais). Contraceptivos hormonais orais não são permitidos a partir de 14 dias antes da administração planejada do medicamento do estudo até 6 meses após a última dose do tratamento devido ao potencial de interações medicamentosas que podem prejudicar sua eficácia. Um dispositivo intra-uterino (DIU), seja hormonal (ou seja, Sistema Intra-Uterino [SIU*]) ou não-hormonal, é considerado altamente eficaz e confiável; portanto, participantes usando DIU/SIU não são obrigados a usar métodos contraceptivos adicionais (nenhum método de barreira dupla é necessário). Outros métodos contraceptivos hormonais não orais (por exemplo, injetáveis, implantes, sistema transdérmico, anel vaginal) podem ser continuados, mas como a interação do medicamento do estudo com contraceptivos hormonais é desconhecida, esses métodos não são considerados confiáveis e, portanto, os participantes devem usar um método de barreira dupla (por exemplo, preservativo masculino + diafragma ou capuz cervical com ou sem espermicida).

       • Um SIU não depende de concentrações plasmáticas sistêmicas e, portanto, não é esperado que seja afetado por uma potencial interação medicamentosa (DDI)

   Nota 1: A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz somente se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado ao medicamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e habitual do participante.

   Nota 2: O preservativo masculino e o feminino não devem ser usados ​​juntos devido ao risco de ruptura ou danos causados ​​pela fricção do látex

7. Uma mulher na pós-menopausa que está recebendo terapia de reposição hormonal e está disposta a descontinuar a terapia hormonal 30 dias antes da dosagem do medicamento do estudo e concorda em permanecer sem terapia de reposição hormonal durante o estudo pode ser elegível para participação no estudo.

   • Os participantes do sexo masculino devem:
   • ser cirurgicamente estéril (fez uma vasectomia) ou incapaz de gerar um filho, OU
   • não ser heterossexualmente ativo (por exemplo, abstinente ou homossexual) desde a inscrição (Dia 1) no estudo até pelo menos 6 meses após a administração do medicamento do estudo, OU

   • se heterossexualmente ativo:

     • tem um parceiro que está na pós-menopausa (2 anos de amenorreia), cirurgicamente estéril (por exemplo, teve uma histerectomia total, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral/clipes tubários bilaterais sem operação de reversão) ou incapaz de engravidar OU
     • estar praticando um método anticoncepcional aceitável desde a inscrição no estudo (Dia 1) e concordar em continuar a usar o mesmo método contraceptivo durante todo o estudo e por pelo menos 6 meses após a administração do medicamento do estudo (ou mais, se ditado pelos regulamentos locais ). Um método aceitável de controle de natalidade para participantes do sexo masculino é um método de barreira dupla (por exemplo, preservativo masculino + diafragma ou capuz cervical com ou sem espermicida).

   Nota: Participantes do sexo masculino com parceira que usam contraceptivos hormonais (orais, injetáveis, implantes) ou DIU hormonal (SIU) ou não hormonal e participantes do sexo masculino que são vasectomizados ou incapazes de gerar um filho não são obrigados a usar contraceptivos adicionais métodos.

   Nota 1: A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz somente se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado ao medicamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e habitual do participante.

   Observação 2: Não se deve usar preservativo masculino e feminino juntos devido ao risco de rompimento ou danos causados ​​pela fricção do látex.

   NOTA: O uso de anticoncepcionais por homens e mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais em relação ao uso de métodos contraceptivos para participantes de estudos clínicos, se estes forem mais rigorosos do que o proposto nestes critérios de inclusão

8. Os participantes devem concordar em abster-se da doação de esperma/óvulo desde o início da dosagem até 6 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo
9. Genótipo (GT) 1a ou 1b ou GT2 ou 3 hepatite C crônica (CHC), dependendo da coorte, com anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV) e ácido ribonucléico (RNA) HCV positivo na triagem, incluindo documentação de infecção por CHC por pelo menos 6 meses. O teste de genótipo deve ocorrer em uma visita de triagem. NOTA: Os pacientes GT1 são elegíveis para inclusão mesmo que não possam ser subtipados com sucesso, a menos que um subtipo específico seja necessário para uma coorte
10. Triagem de carga viral de RNA do VHC maior ou igual a (>=) 50.000 Unidades Internacionais por mililitro (UI/mL), exceto para participantes com cirrose compensada (Child Pugh Classe A) que podem ter carga viral de RNA do VHC >=10^4 UI /mL
11. Nenhum tratamento anterior para CHC (definido como nenhuma exposição anterior a qualquer medicamento aprovado ou experimental, incluindo antivirais de ação direta e tratamentos à base de interferon)

12. Fibroscan, coletado dentro de 6 meses da visita inicial, com pontuação de rigidez hepática menor ou igual a (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa) para ser elegível (exceto para participantes com cirrose, veja abaixo).

    • os participantes com cirrose compensada devem atender à definição de Classe A de Child-Pugh (consulte o Apêndice G) e pelo menos um dos seguintes critérios: i. Resultado da biópsia hepática indicando a presença de cirrose (por exemplo, Metavir F4; Ishak >5) ou ii. Avaliação de fibroscan com uma pontuação de rigidez hepática >12,5 kPa
13. O participante está de boa saúde, conforme considerado pelo investigador, com base nos resultados de uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e eletrocardiograma (ECG)
14. Disposto a evitar a exposição prolongada ao sol e o uso de aparelhos de bronzeamento enquanto estiver tomando Simeprevir (SMV) e durante 4 semanas de acompanhamento. O participante também deve ser aconselhado a usar protetor solar de amplo espectro e protetor labial com pelo menos fator de proteção solar > 30 para ajudar a proteger contra possíveis queimaduras solares

Critério de exclusão:

1. Grávida, planejando engravidar (durante o tratamento e até 6 meses após o final do tratamento [EOT]), ou participante do sexo feminino amamentando, ou participante do sexo masculino cuja parceira está grávida ou planejando engravidar (durante o tratamento e até 6 meses após o EOT)
2. Além de CHC com ou sem cirrose compensada, doença cardiovascular, respiratória, renal, gastrointestinal, hematológica, neurológica, tireoidiana ou qualquer outra doença clínica ou psiquiátrica clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador e/ou pelo monitor médico do patrocinador
3. História ou outra evidência clínica de doença cardíaca significativa ou instável (por exemplo, angina, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, disfunção diastólica, arritmia significativa, doença cardíaca coronária e/ou anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas), doença valvular moderada a grave ou hipertensão não controlada na triagem
4. Fração de ejeção do ecocardiograma de triagem <55% (%) ou qualquer outro achado ecocardiográfico sugestivo de cardiomiopatia clinicamente relevante
5. Depuração de creatinina <60 mL/min (Cockcroft-Gault)
6. Teste positivo para imunoglobulina do vírus da hepatite A (HAV), imunoglobulina M (IgM), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) Ab
7. Resultados laboratoriais de triagem anormais que são considerados clinicamente significativos pelo investigador
8. História de descompensação hepática clínica, por exemplo, sangramento varicoso, peritonite bacteriana espontânea, ascite, encefalopatia hepática ou icterícia ativa (no último ano)
9. Qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa os objetivos do estudo ou o bem-estar do participante ou impeça o participante de atender aos requisitos do estudo
10. Participação em um teste de droga experimental ou ter recebido uma vacina experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da medicação em estudo
11. Achados anormais de triagem de ECG clinicamente significativos (por exemplo, PR > 200 ms, intervalo QRS > 120 milissegundos (ms) ou intervalo QT corrigido (QTc) > 450 ms para participantes do sexo masculino e > 470 ms para participantes do sexo feminino), com base em uma média de triplicado ECGs. Qualquer evidência de bloqueio cardíaco ou bloqueio de ramo também é excludente
12. História ou história familiar de intervalos anormais de ECG, por exemplo, síndrome QT prolongada (torsade de pointes) ou morte súbita cardíaca
13. O participante tem uma triagem de drogas pré-estudo positiva, incluindo metadona, a menos que a droga seja prescrita pelo médico do participante. A lista de drogas que devem ser rastreadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, fenciclidina (PCP) e benzodiazepínicos

14. Anormalidades laboratoriais, incluindo:

    • Hematócrito <0,34
    • Contagem de glóbulos brancos <3.500/milímetro (mm)^3 (<1.000/mm^3 para participantes com cirrose compensada)
    • Contagem absoluta de neutrófilos <1.000/mm^3 (<750/mm^3 para participantes com cirrose compensada)
    • Plaquetas <=120.000/mm^3 (plaquetas ≤90.000/mm^3 para participantes com cirrose compensada)
    • Hemoglobina glicosilada (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Tempo de protrombina >=1,5 * limite superior do normal (LSN)
    • Albumina <=32 gramas por litro (g/L), bilirrubina >=1,5 miligrama por decilitro (mg/dL) na triagem (permitidos participantes com doença de Gilbert documentada)
    • Concentração sérica de ALT >=5* LSN
    • CK >1,5* LSN Uma única avaliação laboratorial repetida sob condições apropriadas (por exemplo, jejum, sem exercício prévio) é permitida para determinação de elegibilidade
15. Qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, gastrectomia ou outra cirurgia significativa do trato gastrointestinal, como gastroenterostomia, ressecção do intestino delgado ou enterostomia ativa)
16. Perda de sangue clinicamente significativa ou doação de sangue eletiva de volume significativo (isto é, >500 mL) dentro de 60 dias da primeira dose do medicamento do estudo; >1 unidade de plasma dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo
17. Evidência de infecção ativa clinicamente relevante que interferiria na condução do estudo ou em sua interpretação
18. Histórico de consumo regular de álcool > 10 doses padrão de álcool por semana para mulheres e > 15 doses padrão por semana para homens (uma unidade é definida como 10 g de álcool) dentro de 3 meses após a consulta de triagem
19. O uso de medicamentos proibidos, incluindo prescrição, medicamentos de venda livre (OTC), medicamentos fitoterápicos, indutores ou inibidores de enzimas do citocromo P450 (CYP450) ou transportadores de drogas (incluindo P-gp) dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo é excluído, a menos que previamente aprovado pelo Monitor Médico do Patrocinador. NOTA: O uso de medicamentos crônicos é permitido desde que sejam clinicamente necessários, considerados aceitáveis ​​pelo investigador principal e pelo monitor médico, e não medicamentos proibidos (consulte a Seção 5.12)
20. Hipersensibilidade às substâncias ativas (incluindo alergia à sulfa) ou a qualquer um dos excipientes de AL-335, Odalasvir (ODV) ou SMV
21. Evidência em ultrassonografia hepática recente (dentro de 6 meses) de massa ou lesão hepática relacionada à malignidade (somente participantes com cirrose)