Tanulmány az AL-335, Odalasvir és Simeprevir kombináció biztonságosságának, farmakokinetikájának és hatékonyságának értékelésére

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevő írásbeli hozzájárulását adta
2. A vizsgáló véleménye szerint a résztvevő képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, utasításait és a protokollban rögzített korlátozásokat, és valószínűleg a tervezettnek megfelelően befejezi a vizsgálatot.
3. Férfi vagy nő, 18-70 éves korig
4. Testtömegindex (BMI) 18-35 kilogramm négyzetméterenként (kg/m^2), beleértve
5. A fogamzóképes nőnek negatív szérum (béta-humán koriongonadotropin) terhességi tesztet kell végeznie a szűréskor

6. A női résztvevőknek:

   • nem lehet fogamzóképes, az alábbiak szerint határozható meg: i. Legalább 12 hónapig tartó menopauza (azaz 2 éves amenorrhoea alternatív orvosi ok nélkül) és a szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a posztmenopauzás tartományban (referencialaboratóriumonként), VAGY ii. Sebészetileg steril (például [pl.] teljes méheltávolítás, kétoldali peteeltávolítás vagy kétoldali petevezeték lekötés/kétoldali petevezeték klipek reverzális műtét nélkül), vagy egyéb módon nem tud teherbe esni, VAGY
   • legyen fogamzóképes ÉS
   • nem heteroszexuálisan aktív (pl. absztinens vagy homoszexuális) a szűréstől a vizsgált gyógyszer beadását követő 6 hónapig (vagy tovább, ha a helyi szabályozás előírja), VAGY

   • ha heteroszexuálisan aktív

     • vazektomizált partnere van (a résztvevő szóbeli beszámolója szerint sterilitásról igazolva), VAGY

     • a szűrésből származó, elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazva, és beleegyezik abba, hogy továbbra is ugyanazt a fogamzásgátlási módszert alkalmazza a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer beadása után 6 hónapig (vagy tovább, ha a helyi szabályozás előírja). Az orális hormon alapú fogamzásgátlók a tervezett vizsgálati gyógyszer beadása előtt 14 naptól az utolsó adag kezelést követő 6 hónapig nem megengedettek, mivel lehetséges a gyógyszerkölcsönhatások, amelyek alááshatják azok hatékonyságát. Az intrauterin eszköz (IUD), legyen akár hormonális (azaz intrauterin rendszer [IUS*]), akár nem hormonális, rendkívül hatékonynak és megbízhatónak tekinthető; ezért az IUD-t/IUS-t használó résztvevőknek nem kell további fogamzásgátló módszereket alkalmazniuk (nincs szükség kettős korlátos módszerre). Más, nem orális hormon alapú fogamzásgátló módszerek (pl. injekciós, implantátumok, transzdermális rendszer, hüvelygyűrű) folytathatók, de mivel a vizsgált gyógyszer kölcsönhatása a hormon alapú fogamzásgátlással nem ismert, ezek a módszerek nem tekinthetők megbízhatónak és ezért a résztvevőknek kettős gátló módszert kell használniuk (pl. férfi óvszer + akár rekeszizom, akár méhnyak sapka spermiciddel vagy anélkül).

       • Az IUS nem függ a szisztémás plazmakoncentrációtól, ezért várhatóan nem befolyásolja potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás (DDI)

   1. megjegyzés: A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a vizsgálat időtartamához, valamint a résztvevő preferált és megszokott életmódjához viszonyítva kell értékelni.

   2. megjegyzés: A férfi és női óvszert nem szabad együtt használni a törés vagy a latex súrlódás miatti károsodás veszélye miatt.

7. Az a posztmenopauzás nő, aki hormonpótló terápiában részesül, és hajlandó abbahagyni a hormonterápiát 30 nappal a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt, és beleegyezik abba, hogy a vizsgálat idejére elhagyja a hormonpótló terápiát, jogosult lehet a vizsgálatban való részvételre.

   • A férfi résztvevőknek a következőket kell teljesíteniük:
   • műtétileg sterilnek kell lennie (vazektómián esett át), vagy más módon nem képes gyermeket nemzeni, VAGY
   • ne legyen heteroszexuálisan aktív (pl. absztinens vagy homoszexuális) a vizsgálatba való felvételtől (1. nap) a vizsgált gyógyszer beadása után legalább 6 hónapig, VAGY

   • ha heteroszexuálisan aktív:

     • olyan partnere van, aki posztmenopauzás (2 éves amenorrhoea), műtétileg steril (például teljes méheltávolításon, kétoldali peteeltávolításon vagy kétoldali petevezeték-lekötésen/kétoldali petevezetéken reverzális műtét nélkül), vagy egyéb módon nem tud teherbe esni VAGY
     • elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a vizsgálatba való felvételtől kezdve (1. nap), és beleegyezik abba, hogy továbbra is ugyanazt a fogamzásgátlási módszert használja a vizsgálat során, és legalább 6 hónapig a vizsgált gyógyszer beadása után (vagy tovább, ha a helyi szabályozás előírja ). A férfi résztvevők számára elfogadható fogamzásgátlási módszer a kettős akadályú módszer (pl. férfi óvszer + rekeszizom vagy méhnyak sapka spermiciddel vagy anélkül).

   Megjegyzés: Azok a férfi résztvevők, akiknek női partnere hormonális fogamzásgátlót (orális, injekciós, implantátum) vagy hormonális (IUS) vagy nem hormonális IUD-t használ, valamint vazektomizált, vagy más módon gyermeknemzésre képtelen férfi résztvevők nem kötelesek kiegészítő fogamzásgátlót alkalmazni. mód.

   1. megjegyzés: A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a vizsgálat időtartamához, valamint a résztvevő preferált és megszokott életmódjához viszonyítva kell értékelni.

   2. megjegyzés: Férfi és női óvszert nem szabad együtt használni a törés vagy a latexsúrlódás okozta károsodás veszélye miatt.

   MEGJEGYZÉS: A férfiak és nők fogamzásgátló használatának összhangban kell lennie a klinikai vizsgálatokban részt vevő résztvevők fogamzásgátló módszereinek alkalmazására vonatkozó helyi szabályozásokkal, ha ezek szigorúbbak, mint amit a jelen felvételi kritériumok javasolnak.

8. A résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a sperma/pete adományozásától az adagolás kezdetétől a vizsgálati gyógyszer beadásának befejezését követő 6 hónapig
9. Genotípus (GT) 1a vagy 1b vagy GT2 vagy 3 krónikus hepatitis C (CHC), kohorsztól függően, pozitív Hepatitis C vírus (HCV) antitesttel és pozitív HCV ribonukleinsavval (RNS) a szűréskor, beleértve a CHC fertőzés dokumentálását legalább 6 hónap. A genotípus vizsgálatot szűrővizsgálaton kell elvégezni. MEGJEGYZÉS: A GT1-es betegek akkor is jogosultak a felvételre, ha nem tudják sikeresen altípusba sorolni őket, kivéve, ha egy kohorszhoz egy adott altípusra van szükség.
10. A HCV RNS vírusterhelés szűrése nagyobb vagy egyenlő (>=) 50 000 nemzetközi egység per milliliter (NE/mL), kivéve a kompenzált cirrhosisban (Child Pugh A osztály) szenvedő résztvevőket, akiknél a HCV RNS vírusterhelése >=10^4 NE /mL
11. Nincs előzetes CHC-kezelés (úgy definiálva, hogy nem kaptak előzetesen semmilyen jóváhagyott vagy vizsgálati gyógyszert, beleértve a közvetlen hatású vírusellenes szereket és az interferon alapú kezeléseket)

12. Fibroscan, amelyet a kiindulási látogatást követő 6 hónapon belül gyűjtöttek össze, és a májmerevség pontszáma kisebb vagy egyenlő (<=) 12,5 kg Pascal (kPa) alkalmas (kivéve a cirrhosisban szenvedő résztvevőket, lásd alább).

    • a kompenzált májzsugorban szenvedő résztvevőknek meg kell felelniük a Child-Pugh A osztály definíciójának (lásd a G függeléket) és az alábbi kritériumok legalább egyikének: i. Májbiopszia eredménye, amely cirrhosis jelenlétét jelzi (pl. Metavir F4; Ishak >5) vagy ii. Fibroscan értékelés >12,5 kPa májmerevségi pontszámmal
13. A résztvevő egyébként jó egészségnek örvend, ahogy azt a vizsgáló az orvosi értékelés eredményei alapján, beleértve az anamnézist, a fizikális vizsgálatot, a laboratóriumi vizsgálatokat és az elektrokardiogramot (EKG) is megállapította.
14. Hajlandó elkerülni a hosszan tartó napsugárzást és a barnító eszközök használatát a Simeprevir (SMV) szedése alatt és 4 hetes követés alatt. A résztvevőnek azt is tanácsolni kell, hogy széles spektrumú fényvédőt és ajakbalzsamot használjon legalább 30-as fényvédő faktorral, hogy megvédje magát az esetleges leégéstől.

Kizárási kritériumok:

1. Terhes, teherbe esést tervező (a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig [EOT]), szoptató nő, vagy férfi résztvevő, akinek nő partnere terhes vagy terhességet tervez (a kezelés ideje alatt és legfeljebb 6 hónappal az EOT után)
2. A CHC kivételével kompenzált májzsugorral vagy anélkül, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri, légzőszervi, vese-, gasztrointesztinális, hematológiai, neurológiai, pajzsmirigy- vagy bármely más egészségügyi vagy pszichiátriai betegségben, a vizsgáló és/vagy a szponzor orvosi monitora szerint
3. Jelentős vagy instabil szívbetegség (pl. angina, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, diasztolés diszfunkció, jelentős aritmia, szívkoszorúér-betegség és/vagy klinikailag jelentős EKG-rendellenességek), közepesen súlyos vagy súlyos szívbillentyű-betegség vagy kontrollálatlan magas vérnyomás anamnézisében vagy egyéb klinikai bizonyítékai a vetítésen
4. Szűrő echocardiogram ejekciós frakció <55 százalék (%) vagy bármely más echokardiográfiás lelet, amely klinikailag jelentős kardiomiopátiára utal
5. Kreatinin-clearance <60 ml/perc (Cockcroft-Gault)
6. Pozitív teszt Hepatitis A vírus immunglobulin (HAV), immunglobulin M (IgM), hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) Ab esetében
7. Rendellenes szűrési laboratóriumi eredmények, amelyeket a vizsgáló klinikailag jelentősnek tart
8. Klinikai májdekompenzáció a kórelőzményében, például visszérvérzés, spontán bakteriális hashártyagyulladás, ascites, hepatikus encephalopathia vagy aktív sárgaság (a múlt éven belül)
9. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyezteti a vizsgálat céljait vagy a résztvevő jólétét, vagy megakadályozza a résztvevőt abban, hogy megfeleljen a vizsgálati követelményeknek.
10. Vizsgálati gyógyszervizsgálatban való részvétel, vagy vizsgálati vakcina kapott a vizsgálati gyógyszeres kezelést megelőző 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb)
11. Klinikailag szignifikáns kóros szűrési EKG-leletek (pl. PR >200 msec, QRS intervallum >120 ms (msec) vagy korrigált QT intervallum (QTc) >450 msec férfi résztvevőknél és >470 msec női résztvevőknél), három párhuzamos vizsgálat átlaga alapján EKG-k. Szívblokk vagy köteg-elágazás-blokk bármely bizonyítéka szintén kizáró ok
12. Rendellenes EKG-intervallumok a kórelőzményben vagy a családban, például megnyúlt QT-szindróma (torsade de pointes) vagy hirtelen szívhalál
13. A résztvevő pozitív prestudi drogszűréssel rendelkezik, beleértve a metadont is, kivéve, ha a gyógyszert a résztvevő orvosa írja fel. A szűrendő kábítószerek listája tartalmazza az amfetaminokat, barbiturátokat, kokaint, opiátokat, fenciklidint (PCP) és benzodiazepineket.

14. Laboratóriumi eltérések, beleértve:

    • Hematokrit <0,34
    • Fehérvérsejtszám <3500/milliméter (mm)^3 (<1000/mm^3 kompenzált cirrhosisban szenvedő résztvevőknél)
    • Abszolút neutrofilszám <1000/mm^3 (<750/mm^3 kompenzált cirrhosisban szenvedőknél)
    • Thrombocytaszám <=120 000/mm^3 (thrombocyta ≤90 000/mm^3 kompenzált cirrhosisban szenvedő résztvevőknél)
    • Glikozilált hemoglobin (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Protrombin idő >=1,5 * a normál felső határa (ULN)
    • Albumin <=32 gramm/liter (g/l), bilirubin >=1,5 milligramm/dl (mg/dl) a szűréskor (dokumentált Gilbert-kórban szenvedő résztvevők megengedettek)
    • A szérum ALT koncentrációja >=5* ULN
    • CK >1,5* ULN Egyszeri megismételt laboratóriumi értékelés megfelelő körülmények között (pl. éhezés, előzetes gyakorlatok nélkül) megengedett a jogosultság meghatározásához
15. Bármilyen állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. gastrectomia vagy más jelentős gyomor-bélrendszeri műtét, mint például gastroenterostomia, vékonybél reszekció vagy aktív enterostomia)
16. Klinikailag jelentős vérveszteség vagy jelentős térfogatú (azaz >500 ml) elektív véradás a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 60 napon belül; >1 egység plazma a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül
17. Klinikailag releváns aktív fertőzés bizonyítéka, amely megzavarná a vizsgálat lefolytatását vagy annak értelmezését
18. Rendszeres alkoholfogyasztás a kórelőzményben a szűrővizsgálatot követő 3 hónapon belül több mint 10 standard ital hetente nőknél és több mint 15 standard ital hetente férfiaknál (egy egység 10 g alkoholnak számít)
19. Tiltott gyógyszerek, ideértve a vényköteles, vény nélkül kapható (OTC) gyógyszereket, növényi gyógyszereket, a citokróm P450 (CYP450) enzimek induktorait vagy gátlóit vagy a gyógyszertranszportereket (beleértve a P-gp-t is) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül. ki van zárva, kivéve, ha azt a szponzor orvosi monitora előzetesen jóváhagyta. MEGJEGYZÉS: A krónikus gyógyszerhasználat mindaddig megengedett, amíg az orvosilag szükséges, és a vizsgálatvezető és az orvosi megfigyelő által elfogadhatónak ítéli, és nem tiltott gyógyszerek (lásd 5.12. szakasz).
20. A hatóanyagokkal (beleértve a szulfaallergiát) vagy az AL-335, Odalasvir (ODV) vagy SMV bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
21. A közelmúltban (6 hónapon belül) végzett máj-ultrahangon végzett májtömeg vagy rosszindulatú elváltozás bizonyítéka (csak cirrhosisban szenvedőknél)