Tutkimus AL-335:n, Odalasvirin ja Simeprevirin yhdistelmän turvallisuuden, farmakokinetiikan ja tehon arvioimiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistuja on antanut kirjallisen suostumuksen
2. Tutkijan näkemyksen mukaan osallistuja ymmärtää ja noudattaa protokollan vaatimuksia, ohjeita ja protokollan rajoituksia ja todennäköisesti suorittaa tutkimuksen suunnitellusti
3. Mies tai nainen, 18-70 vuotta
4. Painoindeksi (BMI) 18-35 kilogrammaa neliömetriä kohden (kg/m^2), mukaan lukien
5. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava negatiivinen seerumi (beeta-ihmisen koriongonadotropiini) raskaustesti seulonnassa

6. Naispuolisten osallistujien tulee joko:

   • ei ole hedelmällisessä iässä määriteltynä: i. Postmenopausaalinen vähintään 12 kuukautta (eli [eli] 2 vuotta kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä) ja seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso postmenopausaalisella alueella (vertailulaboratoriota kohti), TAI ii. Kirurgisesti steriili (esimerkiksi [esim.], jolle on tehty täydellinen kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinpoisto tai molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio/kahdenväliset munanjohtimien klipsit ilman käänteistä leikkausta) tai muutoin kykenemätön tulemaan raskaaksi, TAI
   • olla hedelmällisessä iässä JA
   • ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen (esim. pidättäytynyt tai homoseksuaali) seulonnasta 6 kuukauden kuluttua tutkimuslääkkeen antamisesta (tai kauemmin, jos paikalliset määräykset niin edellyttävät), TAI

   • jos on heteroseksuaalisesti aktiivinen

     • sinulla on vasektomoitu kumppani (vahvistettu steriili osallistujan suullisen selvityksen mukaan), TAI

     • käyttäen hyväksyttävää ehkäisymenetelmää seulonnasta ja suostumaan jatkamaan saman ehkäisymenetelmän käyttöä koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen annon jälkeen (tai kauemmin, jos paikalliset määräykset niin edellyttävät). Oraaliset hormonipohjaiset ehkäisyvalmisteet eivät ole sallittuja 14 päivää ennen suunniteltua tutkimuslääkkeen antoa ja 6 kuukautta viimeisen hoitoannoksen jälkeen mahdollisten lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten vuoksi, jotka voivat heikentää niiden tehoa. Kohdunsisäistä laitetta (IUD), joka on joko hormonaalinen (eli intrauterine järjestelmä [IUS*]) tai ei-hormonaalinen, pidetään erittäin tehokkaana ja luotettavana. siksi IUD/IUS-laitetta käyttävien osallistujien ei tarvitse käyttää muita ehkäisymenetelmiä (kaksoisestemenetelmää ei vaadita). Muita ei-oraalisia hormonipohjaisia ​​ehkäisymenetelmiä (esim. injektio, implantit, transdermaalinen järjestelmä, emätinrengas) voidaan jatkaa, mutta koska tutkimuslääkkeen vuorovaikutusta hormonipohjaisen ehkäisyn kanssa ei tunneta, näitä menetelmiä ei pidetä luotettavina ja siksi osallistujien tulee käyttää kaksoisestemenetelmää (esim. miesten kondomi + joko pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidin kanssa tai ilman).

       • IUS ei ole riippuvainen systeemisistä plasmapitoisuuksista, joten mahdollisen lääkeaineinteraktion (DDI) ei odoteta vaikuttavan siihen.

   Huomautus 1: Seksuaalista pidättymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimuslääkkeeseen liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa tutkimuksen kestoon sekä osallistujan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan.

   Huomautus 2: Miesten ja naisten kondomia ei tule käyttää yhdessä, koska se voi rikkoutua tai vahingoittaa lateksin kitkaa.

7. Postmenopausaalinen nainen, joka saa hormonikorvaushoitoa ja on valmis lopettamaan hormonihoidon 30 päivää ennen tutkimuslääkkeen annosta ja suostuu olemaan poissa hormonikorvaushoidosta tutkimuksen ajan, voi olla kelvollinen osallistumaan tutkimukseen.

   • Miesten osallistujien tulee joko:
   • olla kirurgisesti steriili (jolle on tehty vasektomia) tai muuten kykenemätön synnyttämään lasta TAI
   • ei saa olla heteroseksuaalisesti aktiivinen (esim. pidättyväinen tai homoseksuaalinen) tutkimukseen ilmoittautumisesta (päivä 1) ennen kuin vähintään 6 kuukautta tutkimuslääkkeen antamisesta, TAI

   • jos olet heteroseksuaalisesti aktiivinen:

     • sinulla on kumppani, joka on postmenopausaalisessa (2 vuoden amenorrea), kirurgisesti steriili (esim. jolle on tehty täydellinen kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto tai molemminpuolinen munanjohdinsidonta/kahdenpuoleiset munanjohtimien klipsit ilman palautusleikkausta) tai joka ei muuten voi tulla raskaaksi TAI
     • on harjoitettava hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien (päivä 1) ja suostuttava jatkamaan saman ehkäisymenetelmän käyttöä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen annon jälkeen (tai kauemmin, jos paikalliset määräykset niin edellyttävät) ). Hyväksyttävä ehkäisymenetelmä miespuolisille osallistujille on kaksoisestemenetelmä (esim. mieskondomi + joko pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidin kanssa tai ilman).

   Huomautus: Miesosallistujien, joiden naispuolinen kumppani käyttää hormonaalista ehkäisyä (oraalista, injektoitavaa, implanttia) tai hormonaalista (IUS) tai ei-hormonaalista kierukkaa, ja miespuoliset osallistujat, joille on tehty vasektomia tai jotka muutoin eivät kykene synnyttämään lasta, eivät ole velvollisia käyttämään lisäehkäisyä menetelmiä.

   Huomautus 1: Seksuaalista pidättymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimuslääkkeeseen liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa tutkimuksen kestoon sekä osallistujan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan.

   Huomautus 2: Miesten ja naisten kondomia ei tule käyttää yhdessä, koska se voi rikkoutua tai vaurioitua lateksin kitkan vuoksi.

   HUOMAUTUS: Miesten ja naisten ehkäisyvälineiden käytön tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien osallistujien ehkäisymenetelmien käyttöä koskevien paikallisten määräysten mukaista, jos ne ovat tiukempia kuin näissä osallistumiskriteereissä ehdotetaan.

8. Osallistujien on suostuttava pidättymään siittiöiden/munasolujen luovuttamisesta annostelun alusta 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen annon päättymisestä
9. Genotyyppi (GT) 1a tai 1b tai GT2 tai 3 krooninen hepatiitti C (CHC), kohortista riippuen, positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine ja positiivinen HCV ribonukleiinihappo (RNA) seulonnassa, mukaan lukien CHC-infektion dokumentointi vähintään 6 kuukautta. Genotyyppitestaus on tehtävä seulontakäynnillä. HUOMAA: GT1-potilaat voidaan ottaa mukaan, vaikka heitä ei voida onnistuneesti määrittää alatyypeiksi, ellei kohortissa vaadita tiettyä alatyyppiä
10. HCV RNA -viruskuorman seulonta, joka on suurempi tai yhtä suuri (>=) 50 000 kansainvälistä yksikköä millilitraa kohti (IU/ml), paitsi osallistujat, joilla on kompensoitu kirroosi (Child Pugh -luokka A), joilla saattaa olla HCV RNA -viruskuorma >=10^4 IU /ml
11. Ei aikaisempaa CHC-hoitoa (määriteltynä ei aikaisempaa altistumista millekään hyväksytylle tai tutkittavalle lääkkeelle mukaan lukien suoravaikutteiset viruslääkkeet ja interferonipohjaiset hoidot)

12. Fibroscan, kerätty 6 kuukauden sisällä lähtötilanteen käynnistä, ja maksan jäykkyyspistemäärä on pienempi tai yhtä suuri (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa), jotta voidaan hyväksyä (paitsi osallistujat, joilla on kirroosi, katso alla).

    • osallistujien, joilla on kompensoitu kirroosi, on täytettävä Child-Pugh-luokan A määritelmä (katso liite G) ja vähintään yksi seuraavista kriteereistä: i. Maksabiopsian tulos, joka osoittaa kirroosin (esim. Metavir F4; Ishak >5) tai ii. Fibroscan-arviointi maksan jäykkyyden arvolla >12,5 kPa
13. Osallistuja on muutoin hyvässä terveydentilassa, kuten tutkija arvioi lääketieteellisen arvioinnin tulosten perusteella, mukaan lukien sairaushistoria, fyysinen tutkimus, laboratoriotutkimukset ja EKG
14. Haluan välttää pitkäaikaista altistumista auringolle ja rusketuslaitteiden käyttöä Simeprevirin (SMV) käytön aikana ja 4 viikon seurannan aikana. Osallistujaa tulee myös neuvoa käyttämään laajakirjoista aurinkovoidetta ja huulirasvaa, jonka aurinkosuojakerroin on vähintään >30, jotta se suojaa mahdolliselta auringonpolttamalta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana oleva, raskautta suunnitteleva (hoidon aikana ja enintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen [EOT]) tai imettävä nainen tai miespuolinen osallistuja, jonka naispuolinen kumppani on raskaana tai suunnittelee raskautta (hoidon aikana ja enintään 6 kuukautta EOT:n jälkeen)
2. Muu kuin CHC, johon liittyy tai ei ole kompensoitua kirroosia, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuoni-, hengitystie-, munuais-, maha-suolikanava-, hematologinen, neurologinen, kilpirauhasen tai mikä tahansa muu lääketieteellinen sairaus tai psykiatrinen häiriö, tutkijan ja/tai sponsorin lääketieteellisen monitorin määrittämänä
3. Aiemmat tai muut kliiniset todisteet merkittävästä tai epästabiilista sydänsairaudesta (esim. angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, diastolinen toimintahäiriö, merkittävä rytmihäiriö, sepelvaltimotauti ja/tai kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat), keskivaikea tai vaikea läppäsairaus tai hallitsematon verenpainetauti näytöksessä
4. Kaikukuvauksen ejektiofraktio <55 prosenttia (%) tai mikä tahansa muu kaikututkimuslöydös, joka viittaa kliinisesti merkittävään kardiomyopatiaan
5. Kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Positiivinen testi hepatiitti A -viruksen immunoglobuliinille (HAV), immunoglobuliini M:lle (IgM), hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) Ab:lle
7. Epänormaalit seulontalaboratoriotulokset, joita tutkija pitää kliinisesti merkittävinä
8. Aiemmin kliininen maksan vajaatoiminta, esim. suonikohju, spontaani bakteeriperäinen peritoniitti, askites, hepaattinen enkefalopatia tai aktiivinen keltaisuus (viime vuoden sisällä)
9. Mikä tahansa ehto, joka tutkijan mielestä vaarantaisi tutkimuksen tavoitteet tai osallistujan hyvinvoinnin tai estäisi osallistujaa täyttämästä tutkimuksen vaatimuksia
10. Tutkimuslääketutkimukseen osallistuminen tai tutkimusrokotteen saaminen 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimuslääkitystä
11. Kliinisesti merkittävät epänormaalit seulonta-EKG-löydökset (esim. PR >200 ms, QRS-väli >120 millisekuntia (ms) tai korjattu QT-aika (QTc) >450 ms miesosallisilla ja >470 ms naispuolisilla osallistujilla), perustuen kolmen rinnakkaisnäytteen keskiarvoon EKG:t. Kaikki todisteet sydänkatkosta tai haarakimppukatkosta ovat myös poissulkevia
12. Epänormaalit EKG-välit, kuten pidentynyt QT-oireyhtymä (torsade de pointes) tai äkillinen sydänkuolema historiassa tai suvussa
13. Osallistujalla on positiivinen esitutkimuksen lääkeseulonta, mukaan lukien metadoni, ellei osallistujan lääkäri ole määrännyt lääkettä. Luettelo huumeista, jotka tulisi seuloa, sisältää amfetamiinit, barbituraatit, kokaiinin, opiaatit, fensyklidiinin (PCP) ja bentsodiatsepiinit

14. Laboratoriohäiriöt, mukaan lukien:

    • Hematokriitti <0,34
    • Valkosolujen määrä <3 500/mm (mm)^3 (<1 000/mm^3 osallistujille, joilla on kompensoitu kirroosi)
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1 000/mm^3 (<750/mm^3 osallistujille, joilla on kompensoitu kirroosi)
    • Verihiutaleet <=120 000/mm^3 (verihiutaleet ≤90 000/mm^3 osallistujille, joilla on kompensoitu kirroosi)
    • Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Protrombiiniaika >=1,5 * normaalin yläraja (ULN)
    • Albumiini <=32 grammaa litrassa (g/l), bilirubiini >=1,5 milligrammaa desilitrassa (mg/dl) seulonnassa (osallistujat, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti, sallittu)
    • Seerumin ALT-pitoisuus >=5* ULN
    • CK > 1,5* ULN. Soveltuvissa olosuhteissa (esim. paasto, ei edeltävää harjoitusta) sallitaan yksi toistuva laboratorioarviointi kelpoisuuden määrittämiseksi
15. Mikä tahansa sairaus, joka mahdollisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. mahalaukun poisto tai muu merkittävä maha-suolikanavan leikkaus, kuten gastroenterostomia, ohutsuolen resektio tai aktiivinen enterostomia)
16. Kliinisesti merkittävä verenhukka tai merkittävän tilavuuden (eli >500 ml) elektiivinen verenluovutus 60 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; >1 yksikkö plasmaa 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
17. Todisteet kliinisesti merkittävästä aktiivisesta infektiosta, joka häiritsisi tutkimuksen suorittamista tai sen tulkintaa
18. Säännöllinen alkoholin nauttiminen > 10 normaalia alkoholijuomaa viikossa naisilla ja > 15 standardijuomaa viikossa miehillä (yksi yksikkö määritellään 10 g alkoholiksi) kolmen kuukauden sisällä seulontakäynnistä
19. Kiellettyjen lääkkeiden, mukaan lukien reseptivapaat, reseptivapaat (OTC) lääkkeet, kasviperäiset lääkkeet, sytokromi P450 (CYP450) -entsyymien indusoijat tai estäjät tai lääkekuljettajat (mukaan lukien P-gp) 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta on poissuljettu, ellei sponsorin lääketieteellinen valvonta ole aiemmin hyväksynyt. HUOMAA: Krooninen lääkkeiden käyttö on sallittua niin kauan kuin se on lääketieteellisesti tarpeellista, päätutkijan ja lääkärin tarkkailijan hyväksymänä, eikä kielletyt lääkkeet (katso kohta 5.12).
20. Yliherkkyys vaikuttaville aineille (mukaan lukien sulfaallergia) tai jollekin AL-335:n, Odalasvirin (ODV) tai SMV:n apuaineille
21. Todisteet äskettäin tehdystä (6 kuukauden sisällä) maksan ultraäänitutkimuksesta maksan massasta tai vauriosta, joka koskee pahanlaatuisuutta (vain maksakirroosia sairastavat)