Badanie oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę i skuteczność kombinacji AL-335, Odalaswiru i Symeprewiru

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik wyraził pisemną zgodę
2. W opinii badacza uczestnik jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń określonych w protokole oraz prawdopodobnie ukończy badanie zgodnie z planem
3. Mężczyzna lub kobieta, wiek 18-70 lat
4. Wskaźnik masy ciała (BMI) 18-35 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) włącznie
5. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa) podczas badania przesiewowego

6. Uczestniczki płci żeńskiej muszą:

   • nie być w wieku rozrodczym zdefiniowanym jako: Okres pomenopauzalny trwający co najmniej 12 miesięcy (tj. 2 lata braku miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej) i poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy w zakresie pomenopauzalnym (według laboratorium referencyjnego), LUB ii. Chirurgicznie bezpłodna (przykład [np.], przeszła całkowitą histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów/obustronne zaciśnięcie jajowodów bez operacji odwrócenia) lub z innych powodów niezdolna do zajścia w ciążę, LUB
   • być w wieku rozrodczym ORAZ
   • nieaktywny heteroseksualnie (np. abstynent lub homoseksualista) od badania przesiewowego do 6 miesięcy po podaniu badanego leku (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy), LUB

   • jeśli jest heteroseksualny

     • mieć partnera po wazektomii (potwierdzona bezpłodność na ustną relację uczestnika), LUB

     • stosowania akceptowalnej metody kontroli urodzeń z badań przesiewowych i wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tej samej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po podaniu badanego leku (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy). Doustne środki antykoncepcyjne na bazie hormonów są niedozwolone od 14 dni przed planowanym podaniem badanego leku do 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia ze względu na potencjalne interakcje lekowe, które mogą osłabić ich skuteczność. Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), będąca hormonalną (tj. systemem wewnątrzmacicznym [IUS*]) lub niehormonalną, jest uważana za wysoce skuteczną i niezawodną; w związku z tym uczestniczki stosujące wkładkę wewnątrzmaciczną/IUS nie są zobowiązane do stosowania dodatkowych metod antykoncepcji (nie jest wymagana metoda podwójnej bariery). Można kontynuować inne niż doustne metody antykoncepcji hormonalnej (np. wstrzyknięcia, implanty, system przezskórny, krążek dopochwowy), ale ponieważ nie są znane interakcje badanego leku z antykoncepcją hormonalną, metody te nie są uważane za wiarygodne dlatego uczestnicy powinni stosować metodę podwójnej bariery (np. prezerwatywa dla mężczyzn + diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym lub bez).

       • IUS nie opiera się na ogólnoustrojowym stężeniu w osoczu i dlatego nie oczekuje się, że będzie na niego wpływać potencjalna interakcja lek-lek (DDI)

   Uwaga 1: Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanym lekiem. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.

   Uwaga 2: Prezerwatyw dla mężczyzn i kobiet nie należy używać razem ze względu na ryzyko pęknięcia lub uszkodzenia spowodowanego tarciem lateksu

7. Kobiety po menopauzie, które otrzymują hormonalną terapię zastępczą i chcą przerwać terapię hormonalną na 30 dni przed dawkowaniem badanego leku i zgadzają się nie stosować hormonalnej terapii zastępczej na czas trwania badania, mogą kwalifikować się do udziału w badaniu.

   • Mężczyźni muszą albo:
   • być chirurgicznie bezpłodny (przeszedł wazektomię) lub w inny sposób niezdolny do spłodzenia dziecka, LUB
   • nie być aktywnym heteroseksualnie (np. abstynentem lub homoseksualistą) od włączenia (Dzień 1) do badania przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu badanego leku, LUB

   • w przypadku aktywności heteroseksualnej:

     • mieć partnerkę, która jest po menopauzie (2 lata brak miesiączki), chirurgicznie bezpłodna (np. przeszła całkowitą histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów/obustronne zaciśnięcie jajowodów bez operacji odwrócenia) lub z innego powodu niezdolna do zajścia w ciążę LUB
     • stosować akceptowalną metodę kontroli urodzeń od momentu włączenia do badania (Dzień 1) i wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tej samej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu badanego leku (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy) ). Akceptowalną metodą antykoncepcji dla uczestników płci męskiej jest metoda podwójnej bariery (np. prezerwatywa dla mężczyzn + diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym lub bez).

   Uwaga: Uczestnicy płci męskiej, których partnerka stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, w zastrzykach, implanty) lub hormonalną (IUS) lub niehormonalną wkładkę wewnątrzmaciczną oraz uczestnicy płci męskiej, którzy przeszli wazektomię lub w inny sposób nie są w stanie spłodzić dziecka, nie muszą stosować dodatkowej antykoncepcji metody.

   Uwaga 1: Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanym lekiem. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.

   Uwaga 2: Prezerwatyw dla mężczyzn i kobiet nie należy używać razem ze względu na ryzyko pęknięcia lub uszkodzenia spowodowanego tarciem lateksu.

   UWAGA: Stosowanie antykoncepcji przez mężczyzn i kobiety powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod antykoncepcji przez uczestniczki biorące udział w badaniach klinicznych, jeśli są one bardziej rygorystyczne niż proponowane w niniejszych kryteriach włączenia

8. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia/komórki jajowej od rozpoczęcia dawkowania do 6 miesięcy po zakończeniu podawania badanego leku
9. Genotyp (GT) 1a lub 1b lub GT2 lub 3 przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C (PWZW C), w zależności od kohorty, z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim wynikiem kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV podczas badań przesiewowych, w tym dokumentacja zakażenia PWZW C przez co najmniej 6 miesięcy. Badanie genotypu musi odbyć się podczas wizyty przesiewowej. UWAGA: Pacjenci z GT1 kwalifikują się do włączenia, nawet jeśli nie można pomyślnie utworzyć podtypu, chyba że dla kohorty wymagany jest określony podtyp
10. Badanie przesiewowe miana wirusa HCV RNA większe lub równe (>=) 50 000 jednostek międzynarodowych na mililitr (j.m./ml), z wyjątkiem uczestników z wyrównaną marskością wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha), u których miano wirusa RNA HCV może być >=10^4 j.m. /ml
11. Brak wcześniejszego leczenia PWZW C (zdefiniowany jako brak wcześniejszego kontaktu z jakimkolwiek zatwierdzonym lub badanym lekiem, w tym bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi i leczeniem opartym na interferonie)

12. Fibroscan, pobrany w ciągu 6 miesięcy od wizyty wyjściowej, ze wskaźnikiem sztywności wątroby mniejszym lub równym (<=) 12,5 kilo Pascala (kPa) kwalifikuje się (z wyjątkiem uczestników z marskością wątroby, patrz poniżej).

    • uczestnicy z wyrównaną marskością wątroby muszą spełniać definicję Klasy A Child-Pugh (patrz Załącznik G) oraz przynajmniej jedno z poniższych kryteriów: Wynik biopsji wątroby wskazujący na obecność marskości wątroby (np. Metavir F4; Ishak >5) lub ii. Ocena Fibroscanem ze sztywnością wątroby >12,5 kPa
13. Poza tym stan zdrowia uczestnika jest dobry według badacza na podstawie wyników oceny medycznej obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, testy laboratoryjne i elektrokardiogram (EKG)
14. Chęć uniknięcia długotrwałej ekspozycji na słońce i korzystania z urządzeń do opalania podczas przyjmowania Simepreviru (SMV) i przez 4 tygodnie obserwacji. Należy również doradzić uczestnikowi, aby stosował filtr przeciwsłoneczny o szerokim spektrum działania i balsam do ust o współczynniku ochrony przeciwsłonecznej co najmniej >30, aby chronić się przed potencjalnym poparzeniem słonecznym

Kryteria wyłączenia:

1. Kobieta w ciąży, planująca zajście w ciążę (w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia [EOT]) lub karmiąca piersią uczestniczka lub uczestnik, którego partnerka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę (w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po EOT)
2. Inne niż PWZW C z wyrównaną marskością wątroby lub bez niej, klinicznie istotne choroby sercowo-naczyniowe, oddechowe, nerkowe, żołądkowo-jelitowe, hematologiczne, neurologiczne, tarczycowe lub inne choroby lub zaburzenia psychiczne określone przez Badacza i/lub Monitora Medycznego Sponsora
3. Historia lub inne objawy kliniczne istotnej lub niestabilnej choroby serca (np. dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, dysfunkcja rozkurczowa, znaczna arytmia, choroba niedokrwienna serca i/lub klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG), umiarkowana do ciężkiej wada zastawkowa lub niekontrolowane nadciśnienie na pokazie
4. Frakcja wyrzutowa badania echokardiograficznego <55% (%) lub jakiekolwiek inne badanie echokardiograficzne sugerujące klinicznie istotną kardiomiopatię
5. Klirens kreatyniny <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Dodatni wynik testu na obecność immunoglobuliny wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV) Immunoglobuliny M (IgM), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) Ab
7. Nieprawidłowe wyniki badań przesiewowych w badaniach laboratoryjnych, które badacz uzna za istotne klinicznie
8. Kliniczna dekompensacja czynności wątroby w wywiadzie, np. krwawienie z żylaków, samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej, wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa lub czynna żółtaczka (w ciągu ostatniego roku)
9. Każdy stan, który w opinii badacza zagroziłby celom badania lub dobremu samopoczuciu uczestnika lub uniemożliwiłby uczestnikowi spełnienie wymagań badania
10. Udział w badaniu eksperymentalnym leku lub otrzymanie eksperymentalnej szczepionki w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed zastosowaniem badanego leku
11. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań przesiewowych EKG (np. PR > 200 ms, odstęp QRS > 120 milisekund (ms) lub skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms dla uczestników płci męskiej i > 470 ms dla uczestniczek płci żeńskiej), na podstawie średniej z trzech powtórzeń EKG. Wszelkie dowody bloku serca lub bloku odnogi pęczka Hisa są również wykluczające
12. Historia lub historia rodzinna nieprawidłowych odstępów EKG, na przykład zespół wydłużonego odstępu QT (torsade de pointes) lub nagła śmierć sercowa
13. Uczestnik ma pozytywny wynik badań przesiewowych na obecność narkotyków przed badaniem, w tym metadonu, chyba że lek został przepisany przez lekarza uczestnika. Lista leków, które należy badać, obejmuje amfetaminy, barbiturany, kokainę, opiaty, fencyklidynę (PCP) i benzodiazepiny

14. Nieprawidłowości laboratoryjne, w tym:

    • Hematokryt <0,34
    • Liczba białych krwinek <3500/milimetr (mm)^3 (<1000/mm^3 dla uczestników z wyrównaną marskością wątroby)
    • Bezwzględna liczba neutrofili <1000/mm^3 (<750/mm^3 dla uczestników z wyrównaną marskością wątroby)
    • Płytki <=120 000/mm^3 (płytki krwi ≤90 000/mm^3 dla uczestników z wyrównaną marskością wątroby)
    • Hemoglobina glikozylowana (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Czas protrombinowy >=1,5 * górna granica normy (GGN)
    • Albumina <=32 gramów na litr (g/l), bilirubina >=1,5 miligrama na decylitr (mg/dl) podczas badania przesiewowego (dozwolone osoby z udokumentowaną chorobą Gilberta)
    • Stężenie AlAT w surowicy >=5* GGN
    • CK >1,5* ULN Pojedyncza powtórna ocena laboratoryjna w odpowiednich warunkach (np. na czczo, bez ćwiczeń poprzedzających) jest dozwolona w celu określenia kwalifikowalności
15. Wszelkie stany, które mogą wpływać na wchłanianie leku (np. wycięcie żołądka lub inne istotne operacje przewodu pokarmowego, takie jak gastroenterostomia, resekcja jelita cienkiego lub aktywna enterostomia)
16. Klinicznie istotna utrata krwi lub planowe oddanie krwi w znacznej objętości (tj. >500 ml) w ciągu 60 dni od podania pierwszej dawki badanego leku; >1 jednostki osocza w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
17. Dowód klinicznie istotnej aktywnej infekcji, która mogłaby zakłócić przebieg badania lub jego interpretację
18. Historia regularnego spożycia alkoholu >10 standardowych drinków tygodniowo dla kobiet i >15 standardowych drinków tygodniowo dla mężczyzn (jedna jednostka to 10 g alkoholu) w ciągu 3 miesięcy od wizyty przesiewowej
19. Stosowanie zabronionych leków, w tym leków na receptę, leków dostępnych bez recepty, leków ziołowych, induktorów lub inhibitorów enzymów cytochromu P450 (CYP450) lub transporterów leków (w tym P-gp) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku jest wykluczona, chyba że została wcześniej zatwierdzona przez Monitora Medycznego Sponsora. UWAGA: Przewlekłe stosowanie leków jest dozwolone, o ile są one konieczne z medycznego punktu widzenia, uznane za dopuszczalne przez głównego badacza i monitora medycznego, a nie leki zabronione (patrz sekcja 5.12)
20. Nadwrażliwość na substancje czynne (w tym alergia na sulfonamid) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą AL-335, Odalasvir (ODV) lub SMV
21. Dowody z niedawnego (w ciągu 6 miesięcy) badania ultrasonograficznego wątroby dotyczącego guza wątroby lub zmiany wskazującej na nowotwór złośliwy (tylko uczestnicy z marskością wątroby)