Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit der Kombination von AL-335, Odalasvir und Simeprevir

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer hat seine schriftliche Einwilligung erteilt
2. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Teilnehmer in der Lage, die Protokollanforderungen, Anweisungen und im Protokoll festgelegten Einschränkungen zu verstehen und einzuhalten, und wird die Studie wahrscheinlich wie geplant abschließen
3. Männlich oder weiblich, 18-70 Jahre alt
4. Body-Mass-Index (BMI) 18–35 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2), inklusive
5. Bei einer Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin) vorliegen

6. Weibliche Teilnehmer müssen entweder:

   • nicht im gebärfähigen Alter sein, definiert als: i. Postmenopausal für mindestens 12 Monate (d. h. 2 Jahre Amenorrhoe ohne alternative medizinische Ursache) und ein Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich (laut Referenzlabor), ODER ii. Chirurgisch steril (z. B. totale Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Tubenligatur/bilaterale Tubenklammern ohne Umkehroperation) oder aus anderen Gründen nicht in der Lage, schwanger zu werden, ODER
   • gebärfähig sein UND
   • nicht heterosexuell aktiv (z. B. abstinent oder homosexuell) vom Screening bis 6 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments (oder länger, wenn die örtlichen Vorschriften dies vorschreiben), ODER

   • wenn heterosexuell aktiv

     • einen Partner haben, der einer Vasektomie unterzogen wurde (laut mündlicher Aussage des Teilnehmers als steril bestätigt), ODER

     • Sie wenden eine akzeptable Verhütungsmethode aus dem Screening an und stimmen zu, während der gesamten Studie und für 6 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments (oder länger, wenn dies durch örtliche Vorschriften vorgeschrieben ist) weiterhin dieselbe Verhütungsmethode anzuwenden. Orale Kontrazeptiva auf Hormonbasis sind ab 14 Tagen vor der geplanten Verabreichung des Studienmedikaments bis 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis nicht erlaubt, da es zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln kommen kann, die ihre Wirksamkeit beeinträchtigen könnten. Ein Intrauterinpessar (IUP), das entweder hormonell (d. h. Intrauterinsystem [IUS*]) oder nicht-hormonell ist, gilt als äußerst wirksam und zuverlässig; Daher sind Teilnehmer, die ein IUP/IUS verwenden, nicht verpflichtet, zusätzliche Verhütungsmethoden anzuwenden (es ist keine Doppelbarrieremethode erforderlich). Andere nicht-orale hormonbasierte Verhütungsmethoden (z. B. Injektionen, Implantate, transdermales System, Vaginalring) können fortgesetzt werden, da jedoch die Wechselwirkung des Studienmedikaments mit hormonbasierten Verhütungsmethoden unbekannt ist, werden diese Methoden nicht als zuverlässig angesehen Daher sollten die Teilnehmer eine Doppelbarriere-Methode anwenden (z. B. Kondom für den Mann + entweder Diaphragma oder Portiokappe mit oder ohne Spermizid).

       • Ein IUS ist nicht auf systemische Plasmakonzentrationen angewiesen und wird daher voraussichtlich nicht durch eine potenzielle Arzneimittelwechselwirkung (DDI) beeinträchtigt.

   Anmerkung 1: Sexuelle Abstinenz wird nur dann als hochwirksame Methode angesehen, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit dem Studienmedikament verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden.

   Hinweis 2: Ein Kondom für Männer und Frauen sollte nicht zusammen verwendet werden, da die Gefahr eines Bruchs oder einer Beschädigung durch Latexreibung besteht

7. Eine postmenopausale Frau, die eine Hormonersatztherapie erhält und bereit ist, die Hormontherapie 30 Tage vor der Dosierung des Studienmedikaments abzubrechen und sich bereit erklärt, für die Dauer der Studie keine Hormonersatztherapie zu erhalten, kann für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen.

   • Männliche Teilnehmer müssen entweder:
   • chirurgisch steril sein (eine Vasektomie gehabt) oder aus anderen Gründen nicht in der Lage sein, ein Kind zu zeugen, ODER
   • von der Aufnahme in die Studie (Tag 1) bis mindestens 6 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments nicht heterosexuell aktiv sein (z. B. abstinent oder homosexuell), ODER

   • wenn heterosexuell aktiv:

     • einen Partner haben, der postmenopausal ist (2 Jahre Amenorrhoe), chirurgisch steril ist (z. B. eine totale Hysterektomie, eine bilaterale Oophorektomie oder eine bilaterale Tubenligatur/bilaterale Tubenklammern ohne Umkehroperation hatte) oder aus anderen Gründen nicht in der Lage ist, schwanger zu werden ODER
     • Sie praktizieren ab der Aufnahme in die Studie (Tag 1) eine akzeptable Verhütungsmethode und stimmen zu, während der gesamten Studie und für mindestens 6 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments (oder länger, wenn die örtlichen Vorschriften dies vorschreiben) weiterhin dieselbe Verhütungsmethode anzuwenden ). Eine akzeptable Verhütungsmethode für männliche Teilnehmer ist eine Doppelbarriere-Methode (z. B. Kondom für den Mann + entweder Diaphragma oder Portiokappe mit oder ohne Spermizid).

   Hinweis: Männliche Teilnehmer mit einer Partnerin, die hormonelle Verhütungsmittel (oral, injizierbar, Implantate) oder ein hormonelles (IUS) oder nicht-hormonelles IUP verwendet, sowie männliche Teilnehmer, die einer Vasektomie unterzogen wurden oder aus anderen Gründen nicht in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, müssen kein zusätzliches Verhütungsmittel verwenden Methoden.

   Anmerkung 1: Sexuelle Abstinenz wird nur dann als hochwirksame Methode angesehen, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit dem Studienmedikament verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden.

   Hinweis 2: Ein Kondom für Männer und Frauen sollte nicht zusammen verwendet werden, da die Gefahr eines Bruchs oder einer Beschädigung durch Latexreibung besteht.

   HINWEIS: Der Einsatz von Verhütungsmitteln durch Männer und Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verwendung von Verhütungsmethoden für Teilnehmer an klinischen Studien stehen, sofern diese strenger sind als in diesen Einschlusskriterien vorgeschlagen

8. Die Teilnehmer müssen zustimmen, vom Beginn der Dosierung bis 6 Monate nach Abschluss der Studienmedikamentenverabreichung auf eine Samen-/Eizellenspende zu verzichten
9. Genotyp (GT) 1a oder 1b oder GT2 oder 3 chronische Hepatitis C (CHC), je nach Kohorte, mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und einer positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA) beim Screening, einschließlich Dokumentation einer CHC-Infektion für mindestens 6 Monate. Genotyptests müssen bei einem Screening-Besuch durchgeführt werden. HINWEIS: GT1-Patienten haben Anspruch auf Aufnahme, auch wenn sie nicht erfolgreich subtypisiert werden können, es sei denn, für eine Kohorte ist ein bestimmter Subtyp erforderlich
10. Screening einer HCV-RNA-Viruslast größer oder gleich (>=) 50.000 Internationalen Einheiten pro Milliliter (IE/ml), mit Ausnahme von Teilnehmern mit kompensierter Zirrhose (Child-Pugh-Klasse A), die möglicherweise eine HCV-RNA-Viruslast von >=10^4 IE haben /ml
11. Keine vorherige Behandlung von CHC (definiert als keine vorherige Exposition gegenüber einem zugelassenen Arzneimittel oder Prüfpräparat, einschließlich direkt wirkender antiviraler Medikamente und Behandlungen auf Interferonbasis)

12. Fibroscan, gesammelt innerhalb von 6 Monaten nach dem Basisbesuch, mit einem Lebersteifheitswert von weniger als oder gleich (<=) 12,5 Kilopascal (kPa), um teilnahmeberechtigt zu sein (außer für Teilnehmer mit Leberzirrhose, siehe unten).

    • Teilnehmer mit kompensierter Zirrhose müssen die Child-Pugh-Klasse-A-Definition (siehe Anhang G) und mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: i. Leberbiopsieergebnis, das auf das Vorliegen einer Leberzirrhose hinweist (z. B. Metavir F4; Ishak >5) oder ii. Fibroscan-Auswertung mit einem Lebersteifheitswert >12,5 kPa
13. Der Teilnehmer befindet sich ansonsten in einem guten Gesundheitszustand, wie vom Prüfer auf der Grundlage der Ergebnisse einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Elektrokardiogramm (EKG) beurteilt.
14. Bereit, längere Sonneneinstrahlung und die Verwendung von Bräunungsgeräten während der Einnahme von Simeprevir (SMV) und während der 4-wöchigen Nachbeobachtungszeit zu vermeiden. Den Teilnehmern sollte außerdem empfohlen werden, ein Breitband-Sonnenschutzmittel und einen Lippenbalsam mit mindestens Lichtschutzfaktor >30 zu verwenden, um sich vor einem möglichen Sonnenbrand zu schützen

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger, schwanger werden möchten (während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung [EOT]), oder stillende weibliche Teilnehmerin, oder männlicher Teilnehmer, dessen Partnerin schwanger ist oder schwanger werden möchte (während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung [EOT]) 6 Monate nach dem EOT)
2. Außer CHC mit oder ohne kompensierter Zirrhose, klinisch signifikante kardiovaskuläre, respiratorische, renale, gastrointestinale, hämatologische, neurologische, Schilddrüsen- oder andere medizinische Erkrankungen oder psychiatrische Störungen, wie vom medizinischen Monitor des Prüfarztes und/oder Sponsors festgestellt
3. Anamnese oder andere klinische Anzeichen einer schwerwiegenden oder instabilen Herzerkrankung (z. B. Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, diastolische Dysfunktion, erhebliche Arrhythmie, koronare Herzkrankheit und/oder klinisch signifikante EKG-Anomalien), mittelschwere bis schwere Herzklappenerkrankung oder unkontrollierter Bluthochdruck bei der Vorführung
4. Screening-Echokardiogramm-Ejektionsfraktion <55 Prozent (%) oder ein anderer echokardiographischer Befund, der auf eine klinisch relevante Kardiomyopathie hinweist
5. Kreatinin-Clearance von <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Positiver Test auf Hepatitis-A-Virus-Immunglobulin (HAV), Immunglobulin M (IgM), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Humanes Immundefizienzvirus (HIV) Ab
7. Abnormale Screening-Laborergebnisse, die vom Prüfer als klinisch bedeutsam erachtet werden
8. Vorgeschichte einer klinischen Leberdekompensation, z. B. Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis, Aszites, hepatische Enzephalopathie oder aktiver Ikterus (innerhalb des letzten Jahres)
9. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Ziele der Studie oder das Wohlergehen des Teilnehmers gefährden oder den Teilnehmer daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen
10. Teilnahme an einer Prüfpräparatstudie oder Erhalt eines Prüfimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Studienmedikation
11. Klinisch signifikante abnormale Screening-EKG-Befunde (z. B. PR > 200 ms, QRS-Intervall > 120 Millisekunden (ms) oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 450 ms für männliche Teilnehmer und > 470 ms für weibliche Teilnehmer), basierend auf einem Durchschnitt von dreifacher Ausfertigung EKGs. Auch jeglicher Hinweis auf einen Herzblock oder Schenkelblock ist ausschließend
12. Anamnese oder familiäre Vorgeschichte abnormaler EKG-Intervalle, zum Beispiel verlängertes QT-Syndrom (Torsade de Pointes) oder plötzlicher Herztod
13. Der Teilnehmer hat vor der Studie einen positiven Drogentest, einschließlich Methadon, sofern das Medikament nicht vom Arzt des Teilnehmers verschrieben wird. Die Liste der Drogen, auf die untersucht werden sollte, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Phencyclidin (PCP) und Benzodiazepine

14. Laboranomalien, einschließlich:

    • Hämatokrit <0,34
    • Anzahl der weißen Blutkörperchen <3.500/Millimeter (mm)^3 (<1.000/mm^3 für Teilnehmer mit kompensierter Zirrhose)
    • Absolute Neutrophilenzahl <1.000/mm^3 (<750/mm^3 für Teilnehmer mit kompensierter Zirrhose)
    • Blutplättchen <=120.000/mm^3 (Blutplättchen ≤90.000/mm^3 für Teilnehmer mit kompensierter Zirrhose)
    • Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Prothrombinzeit >=1,5 * Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Albumin <=32 Gramm pro Liter (g/L), Bilirubin >=1,5 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) beim Screening (Teilnehmer mit dokumentierter Gilbert-Krankheit zugelassen)
    • Serum-ALT-Konzentration >=5* ULN
    • CK > 1,5* ULN Eine einmalige wiederholte Laboruntersuchung unter geeigneten Bedingungen (z. B. nüchtern, keine vorherige körperliche Betätigung) ist zur Feststellung der Eignung zulässig
15. Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie oder andere bedeutende Magen-Darm-Operationen wie Gastroenterostomie, Dünndarmresektion oder aktive Enterostomie)
16. Klinisch signifikanter Blutverlust oder elektive Blutspende mit erheblichem Volumen (d. h. > 500 ml) innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; >1 Einheit Plasma innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
17. Hinweise auf eine klinisch relevante aktive Infektion, die die Durchführung der Studie oder deren Interpretation beeinträchtigen würde
18. Anamnese regelmäßiger Alkoholkonsum von >10 Standardgetränken pro Woche bei Frauen und >15 Standardgetränken pro Woche bei Männern (eine Einheit ist definiert als 10 g Alkohol) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch
19. Die Verwendung verbotener Medikamente, einschließlich verschreibungspflichtiger, rezeptfreier Medikamente (OTC), pflanzlicher Medikamente, Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP450)-Enzymen oder Arzneimitteltransportern (einschließlich P-gp) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation ist ausgeschlossen, es sei denn, dies wurde zuvor vom medizinischen Monitor des Sponsors genehmigt. HINWEIS: Die Einnahme chronischer Medikamente ist zulässig, solange sie medizinisch notwendig ist, vom Hauptermittler und medizinischen Betreuer als akzeptabel erachtet wird und keine verbotenen Medikamente sind (siehe Abschnitt 5.12).
20. Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe (einschließlich Sulfa-Allergie) oder einen der sonstigen Bestandteile von AL-335, Odalasvir (ODV) oder SMV
21. Nachweis einer kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) durchgeführten Leberultraschalluntersuchung einer Lebermasse oder -läsion, die bösartig sein könnte (nur Teilnehmer mit Leberzirrhose)