Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и эффективности комбинации AL-335, одаласвира и симепревира

Критерии включения:

1. Участник дал письменное согласие
2. По мнению исследователя, участник способен понять и соблюдать требования протокола, инструкции и указанные в протоколе ограничения и, вероятно, завершит исследование в соответствии с планом.
3. Мужчина или женщина, 18-70 лет
4. Индекс массы тела (ИМТ) 18-35 кг на квадратный метр (кг/м^2) включительно
5. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека) при скрининге.

6. Женщины-участники должны либо:

   • не иметь детородного возраста, определяемого как: i. Постменопауза в течение не менее 12 месяцев (то есть [т.е.] 2 года аменореи без альтернативной медицинской причины) и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови в постменопаузальном диапазоне (по данным референс-лаборатории), ИЛИ ii. Хирургически стерильная (например, перенесшая тотальную гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб/двусторонние зажимы маточных труб без реверсивной операции) или иным образом неспособная забеременеть, ИЛИ
   • иметь детородный потенциал И
   • неактивные гетеросексуальные отношения (например, воздержание или гомосексуализм) с момента скрининга в течение 6 месяцев после приема исследуемого препарата (или дольше, если это требуется местным законодательством), ИЛИ

   • если гетеросексуально активен

     • иметь вазэктомированного партнера (стерильность подтверждена устным отчетом участника), ИЛИ

     • использование приемлемого метода контрацепции после скрининга и согласие продолжать использовать тот же метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема исследуемого препарата (или дольше, если это требуется местным законодательством). Оральные контрацептивы на основе гормонов не разрешены в период от 14 дней до запланированного введения исследуемого препарата до 6 месяцев после последней дозы лечения из-за потенциального лекарственного взаимодействия, которое может подорвать их эффективность. Внутриматочная спираль (ВМС), будь то гормональная (например, внутриматочная система [ВМС*]) или негормональная, считается высокоэффективной и надежной; поэтому участникам, использующим ВМС/ВМС, не требуется использовать дополнительные методы контрацепции (метод двойного барьера не требуется). Другие неоральные методы контрацепции на основе гормонов (например, инъекции, имплантаты, трансдермальная система, вагинальное кольцо) могут быть продолжены, но поскольку взаимодействие исследуемого препарата с контрацепцией на основе гормонов неизвестно, эти методы не считаются надежными. поэтому участники должны использовать метод двойного барьера (например, мужской презерватив + либо диафрагма, либо цервикальный колпачок со спермицидом или без него).

       • ВМС не зависит от системных концентраций в плазме, и поэтому ожидается, что на него не повлияет потенциальное лекарственное взаимодействие (DDI).

   Примечание 1: Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым препаратом. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности исследования и предпочтительного и обычного образа жизни участника.

   Примечание 2: мужской и женский презерватив не следует использовать вместе из-за риска поломки или повреждения, вызванного трением латекса.

7. Женщина в постменопаузе, получающая заместительную гормональную терапию и желающая прекратить гормональную терапию за 30 дней до приема исследуемого препарата и соглашающаяся не принимать заместительную гормональную терапию на время исследования, может иметь право на участие в исследовании.

   • Участники мужского пола должны либо:
   • быть хирургически бесплодным (перенесшим вазэктомию) или иным образом неспособным стать отцом ребенка, ИЛИ
   • не быть гетеросексуально активным (например, воздерживаться или быть гомосексуалистом) с момента включения (день 1) в исследование и до истечения как минимум 6 месяцев после приема исследуемого препарата, ИЛИ

   • при гетеросексуальной активности:

     • у вас есть партнерша в постменопаузе (аменорея 2 года), хирургически стерильная (например, перенесшая тотальную гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб/двусторонние зажимы маточных труб без реверсивной операции) или иным образом неспособная забеременеть ИЛИ
     • практиковать приемлемый метод контрацепции с момента включения в исследование (день 1) и соглашаться продолжать использовать один и тот же метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение не менее 6 месяцев после приема исследуемого препарата (или дольше, если это требуется местным законодательством). ). Приемлемым методом контроля над рождаемостью для участников-мужчин является метод двойного барьера (например, мужской презерватив + либо диафрагма, либо цервикальный колпачок со спермицидом или без него).

   Примечание. Участники мужского пола с партнершей, использующей гормональные контрацептивы (пероральные, инъекционные, имплантаты) или гормональные (ВМС) или негормональные ВМС, и участники мужского пола, подвергшиеся вазэктомии или иным образом неспособные стать отцом ребенка, не обязаны использовать дополнительные противозачаточные средства. методы.

   Примечание 1: Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым препаратом. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности исследования и предпочтительного и обычного образа жизни участника.

   Примечание 2. Мужской и женский презервативы нельзя использовать вместе из-за риска их разрыва или повреждения в результате трения латекса.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Использование контрацептивов мужчинами и женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся использования методов контрацепции для участников, участвующих в клинических исследованиях, если они являются более строгими, чем то, что предлагается в этих критериях включения.

8. Участники должны согласиться воздерживаться от донорства спермы/яйцеклеток с начала приема препарата в течение 6 месяцев после завершения введения исследуемого препарата.
9. Генотип (GT) 1a или 1b или GT2 или 3 хронический гепатит C (CHC), в зависимости от когорты, с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита C (HCV) и положительным результатом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV при скрининге, включая документирование инфекции CHC в течение не менее 6 месяцев. Тестирование генотипа должно проводиться во время скринингового визита. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с GT1 имеют право на включение, даже если их нельзя успешно разделить на подтипы, если для когорты не требуется определенный подтип.
10. Скрининг вирусной нагрузки РНК ВГС, превышающей или равной (>=) 50 000 международных единиц на миллилитр (МЕ/мл), за исключением участников с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью), у которых может быть вирусная нагрузка РНК ВГС >=10^4 МЕ /мл
11. Отсутствие предшествующего лечения ХГС (определяется как отсутствие предшествующего воздействия какого-либо одобренного или исследуемого препарата, включая противовирусные препараты прямого действия и лечение на основе интерферона)

12. Fibroscan, собранный в течение 6 месяцев после исходного визита, с показателем жесткости печени, меньшим или равным (<=) 12,5 кПа (кПа), соответствует критериям (за исключением участников с циррозом, см. ниже).

    • участники с компенсированным циррозом должны соответствовать определению Класса А по Чайлд-Пью (см. Приложение G) и хотя бы одному из следующих критериев: i. Результат биопсии печени, указывающий на наличие цирроза (например, Metavir F4; Ishak >5) или ii. Оценка Fibroscan с показателем жесткости печени >12,5 кПа
13. В остальном участник находится в добром здравии, по мнению исследователя, на основании результатов медицинского обследования, включая историю болезни, медицинский осмотр, лабораторные анализы и электрокардиограмму (ЭКГ).
14. Желание избегать длительного пребывания на солнце и использования устройств для загара во время приема симепревира (SMV) и в течение 4 недель последующего наблюдения. Участнику также следует порекомендовать использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия и бальзам для губ с фактором защиты от солнца не менее 30, чтобы помочь защититься от возможных солнечных ожогов.

Критерий исключения:

1. Беременные, планирующие забеременеть (во время лечения и до 6 месяцев после окончания лечения [EOT]), или кормящие грудью участницы, или участницы-мужчины, чья партнерша беременна или планирует забеременеть (во время лечения и до 6 месяцев после EOT)
2. За исключением ХГС с компенсированным циррозом или без него, клинически значимыми сердечно-сосудистыми, респираторными, почечными, желудочно-кишечными, гематологическими, неврологическими заболеваниями, заболеваниями щитовидной железы или любыми другими медицинскими или психическими расстройствами, установленными Исследователем и/или Медицинским монитором Спонсора
3. Анамнез или другие клинические признаки значительного или нестабильного сердечного заболевания (например, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, диастолическая дисфункция, выраженная аритмия, ишемическая болезнь сердца и/или клинически значимые отклонения на ЭКГ), пороки клапанов от умеренной до тяжелой степени или неконтролируемая артериальная гипертензия на просмотре
4. Скрининговая эхокардиограмма: фракция выброса <55% (%) или любые другие эхокардиографические данные, указывающие на клинически значимую кардиомиопатию
5. Клиренс креатинина <60 мл/мин (Cockcroft-Gault)
6. Положительный тест на иммуноглобулин вируса гепатита А (HAV) Иммуноглобулин M (IgM), поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) Ab
7. Аномальные лабораторные результаты скрининга, которые исследователь считает клинически значимыми
8. Клиническая декомпенсация печени в анамнезе, например, варикозное кровотечение, спонтанный бактериальный перитонит, асцит, печеночная энцефалопатия или активная желтуха (в течение последнего года)
9. Любое условие, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу цели исследования или благополучие участника или помешать участнику выполнить требования исследования.
10. Участие в испытании исследуемого препарата или получение исследуемой вакцины в течение 30 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до начала приема исследуемого препарата
11. Клинически значимые аномальные результаты скрининга ЭКГ (например, PR > 200 мс, интервал QRS > 120 мс или скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс для участников мужского пола и > 470 мс для участников женского пола), основанный на среднем трех повторах ЭКГ. Любые признаки блокады сердца или блокады ножек пучка Гиса также являются исключением.
12. История или семейный анамнез аномальных интервалов ЭКГ, например синдром удлиненного интервала QT (torsades de pointes) или внезапная сердечная смерть
13. У участника есть положительный результат скрининга на наркотики перед исследованием, включая метадон, если только препарат не прописан врачом участника. Список наркотиков, которые следует проверить, включает амфетамины, барбитураты, кокаин, опиаты, фенциклидин (PCP) и бензодиазепины.

14. Лабораторные отклонения, в том числе:

    • Гематокрит <0,34
    • Количество лейкоцитов <3500/мм^3 (<1000/мм^3 для участников с компенсированным циррозом)
    • Абсолютное количество нейтрофилов <1000/мм^3 (<750/мм^3 для участников с компенсированным циррозом)
    • Тромбоциты <=120 000/мм^3 (тромбоциты ≤90 000/мм^3 для участников с компенсированным циррозом печени)
    • Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) >55 ммоль/моль
    • Протромбиновое время >=1,5 * верхняя граница нормы (ВГН)
    • Альбумин <=32 грамма на литр (г/л), билирубин >=1,5 миллиграмма на децилитр (мг/дл) при скрининге (допускаются участники с подтвержденной болезнью Жильбера)
    • Концентрация АЛТ в сыворотке >=5* ВГН
    • КК >1,5* ВГН Для определения приемлемости допускается однократное повторное лабораторное исследование в соответствующих условиях (например, натощак, без предшествующих упражнений).
15. Любое состояние, которое может повлиять на всасывание лекарственного средства (например, гастрэктомия или другие серьезные операции на желудочно-кишечном тракте, такие как гастроэнтеростомия, резекция тонкой кишки или активная энтеростомия)
16. Клинически значимая кровопотеря или выборочное донорство крови значительного объема (т.е.> 500 мл) в течение 60 дней после первой дозы исследуемого препарата; > 1 единицы плазмы в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата
17. Доказательства клинически значимой активной инфекции, которые могут помешать проведению исследования или его интерпретации.
18. Регулярное употребление алкоголя в анамнезе: >10 стандартных порций алкоголя в неделю для женщин и >15 стандартных порций алкоголя в неделю для мужчин (одна единица определяется как 10 г алкоголя) в течение 3 месяцев после скринингового визита.
19. Использование запрещенных лекарств, в том числе рецептурных, безрецептурных (безрецептурных) лекарств, растительных препаратов, индукторов или ингибиторов ферментов цитохрома P450 (CYP450) или переносчиков лекарств (включая P-gp) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. исключается, если предварительно не одобрен Медицинским монитором Спонсора. ПРИМЕЧАНИЕ. Постоянное использование лекарств разрешено, если они необходимы по медицинским показаниям и признаны приемлемыми главным исследователем и медицинским наблюдателем, а не запрещенными лекарствами (см. Раздел 5.12).
20. Повышенная чувствительность к активным веществам (включая аллергию на сульфамиды) или к любому из вспомогательных веществ AL-335, Одаласвир (ODV) или SMV
21. Доказательства недавнего (в течение 6 месяцев) ультразвукового исследования печени опухоли печени или поражения, свидетельствующие о злокачественности (только у участников с циррозом печени)