Een studie om de veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van de combinatie van AL-335, Odalasvir en Simeprevir te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer heeft schriftelijke toestemming gegeven
2. Naar de mening van de onderzoeker is de deelnemer in staat om de protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven en zal hij het onderzoek waarschijnlijk voltooien zoals gepland
3. Man of vrouw, 18-70 jaar
4. Body mass index (BMI) 18-35 kilogram per vierkante meter (kg/m^2), inclusief
5. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest (bèta-humaan choriongonadotrofine) hebben

6. Vrouwelijke deelnemers moeten ofwel:

   • niet in de vruchtbare leeftijd zijn gedefinieerd als: i. Postmenopauzaal gedurende ten minste 12 maanden (d.w.z. [d.w.z.] 2 jaar amenorroe zonder een alternatieve medische oorzaak) en een serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het postmenopauzale bereik (per referentielaboratorium), OF ii. Chirurgisch steriel (bijvoorbeeld [bijv.] onderging totale hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders/bilaterale eileidersklemmen zonder hersteloperatie), of anderszins niet in staat om zwanger te worden, OF
   • vruchtbaar zijn EN
   • niet heteroseksueel actief (bijv. abstinent of homoseksueel) vanaf screening tot 6 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of langer, indien voorgeschreven door lokale regelgeving), OF

   • als heteroseksueel actief

     • een gesteriliseerde partner hebben (bevestigd steriel per mondeling verslag van de deelnemer), OF

     • vanaf de screening een aanvaardbare methode van anticonceptie gebruiken en ermee instemmen dezelfde anticonceptiemethode te blijven gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende 6 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of langer, indien voorgeschreven door lokale regelgeving). Orale anticonceptiva op basis van hormonen zijn niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen vóór de geplande toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling vanwege de mogelijkheid van interacties tussen geneesmiddelen die hun werkzaamheid kunnen ondermijnen. Een intra-uterien apparaat (IUD), ofwel hormonaal (d.w.z. intra-uterien systeem [IUS*]) of niet-hormonaal, wordt als zeer effectief en betrouwbaar beschouwd; daarom hoeven deelnemers die een IUD/IUS gebruiken geen aanvullende anticonceptiemethoden te gebruiken (er is geen dubbele-barrièremethode vereist). Andere niet-orale op hormonen gebaseerde anticonceptiemethoden (bijv. injecteerbaar, implantaten, transdermaal systeem, vaginale ring) kunnen worden voortgezet, maar aangezien de interactie van het onderzoeksgeneesmiddel met op hormonen gebaseerde anticonceptie onbekend is, worden deze methoden niet als betrouwbaar beschouwd en daarom moeten deelnemers een methode met dubbele barrière gebruiken (bijv. mannelijk condoom + diafragma of pessarium met of zonder zaaddodend middel).

       • Een IUS is niet afhankelijk van systemische plasmaconcentraties en zal daarom naar verwachting niet worden beïnvloed door een mogelijke geneesmiddelinteractie (DDI).

   Opmerking 1: Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die aan het onderzoeksgeneesmiddel is verbonden. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het onderzoek en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.

   Opmerking 2: Een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt vanwege het risico van breuk of schade veroorzaakt door latexwrijving

7. Een postmenopauzale vrouw die hormoonvervangingstherapie krijgt en bereid is om de hormoontherapie 30 dagen vóór de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel te staken en ermee instemt om geen hormoonvervangende therapie te gebruiken voor de duur van het onderzoek, kan in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.

   • Mannelijke deelnemers moeten ofwel:
   • chirurgisch steriel zijn (vasectomie ondergaan), of anderszins niet in staat zijn om een ​​kind te verwekken, OF
   • niet heteroseksueel actief zijn (bijv. abstinent of homoseksueel) vanaf inschrijving (dag 1) in het onderzoek tot ten minste 6 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, OF

   • indien heteroseksueel actief:

     • een partner heeft die postmenopauzaal is (2 jaar amenorroe), chirurgisch steriel is (bijv. een totale hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders/bilaterale eileidersclips zonder hersteloperatie heeft ondergaan), of anderszins niet in staat is om zwanger te worden OF
     • een aanvaardbare methode van anticonceptie toepassen vanaf inschrijving in het onderzoek (dag 1) en ermee instemmen dezelfde anticonceptiemethode te blijven gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of langer, indien voorgeschreven door lokale regelgeving ). Een aanvaardbare anticonceptiemethode voor mannelijke deelnemers is een methode met dubbele barrière (bijv. mannelijk condoom + pessarium of pessarium met of zonder zaaddodend middel).

   Opmerking: mannelijke deelnemers met een vrouwelijke partner die hormonale anticonceptiva (oraal, injecteerbaar, implantaten) of een hormonaal (IUS) of niet-hormonaal spiraaltje gebruikt en mannelijke deelnemers die gesteriliseerd zijn of anderszins niet in staat zijn om een ​​kind te verwekken, hoeven geen aanvullend anticonceptiemiddel te gebruiken methoden.

   Opmerking 1: Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die aan het onderzoeksgeneesmiddel is verbonden. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het onderzoek en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.

   Opmerking 2: Een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt vanwege het risico van breuk of schade veroorzaakt door latexwrijving.

   OPMERKING: Het gebruik van anticonceptie door mannen en vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor deelnemers die deelnemen aan klinische onderzoeken, als deze strenger zijn dan wat wordt voorgesteld in deze opnamecriteria.

8. Deelnemers moeten ermee instemmen af ​​te zien van sperma-/eiceldonatie vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Genotype (GT) 1a of 1b of GT2 of 3 chronische hepatitis C (CHC), afhankelijk van cohort, met positieve Hepatitis C-virus (HCV)-antistof en een positieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA) bij screening inclusief documentatie van CHC-infectie gedurende ten minste 6 maanden. Genotypetesten moeten plaatsvinden tijdens een screeningbezoek. OPMERKING: GT1-patiënten komen in aanmerking voor opname, zelfs als ze niet met succes kunnen worden gesubtypeerd, tenzij een specifiek subtype vereist is voor een cohort
10. Screening van HCV RNA virale belasting groter dan of gelijk aan (>=) 50.000 internationale eenheden per milliliter (IE/ml), behalve voor deelnemers met gecompenseerde cirrose (Child Pugh klasse A) die mogelijk een HCV RNA virale belasting >=10^4 IE hebben /ml
11. Geen eerdere behandeling voor CHC (gedefinieerd als geen eerdere blootstelling aan een goedgekeurd geneesmiddel of geneesmiddel in onderzoek, inclusief direct werkende antivirale middelen en op interferon gebaseerde behandelingen)

12. Fibroscan, afgenomen binnen 6 maanden na baseline bezoek, met leverstijfheidsscore lager dan of gelijk aan (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa) om in aanmerking te komen (behalve voor deelnemers met cirrose, zie hieronder).

    • deelnemers met gecompenseerde cirrose moeten voldoen aan de definitie van Child-Pugh klasse A (zie bijlage G) en aan ten minste één van de volgende criteria: i. Leverbiopsieresultaat dat de aanwezigheid van cirrose aangeeft (bijv. Metavir F4; Ishak >5) of ii. Fibroscan-evaluatie met een leverstijfheidsscore >12,5 kPa
13. De deelnemer verkeert verder in goede gezondheid, zoals de onderzoeker oordeelt, op basis van de bevindingen van een medische evaluatie, waaronder medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en elektrocardiogram (ECG)
14. Bereid om langdurige blootstelling aan de zon en het gebruik van zonnebanken te vermijden tijdens het gebruik van Simeprevir (SMV) en gedurende 4 weken follow-up. De deelnemer moet ook worden geadviseerd om een ​​breedspectrum zonnebrandcrème en lippenbalsem met ten minste zonbeschermingsfactor >30 te gebruiken om te helpen beschermen tegen mogelijke zonnebrand

Uitsluitingscriteria:

1. Zwanger, van plan zwanger te worden (tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het einde van de behandeling [EOT]), of vrouwelijke deelnemer die borstvoeding geeft, of mannelijke deelnemer van wie de vrouwelijke partner zwanger is of van plan is zwanger te worden (tijdens de behandeling en tot 6 maanden na de EOT)
2. Anders dan CHC met of zonder gecompenseerde cirrose, klinisch significante cardiovasculaire, respiratoire, nier-, gastro-intestinale, hematologische, neurologische, schildklier- of enige andere medische ziekte of psychiatrische stoornis, zoals bepaald door de onderzoeker en/of de medische monitor van de sponsor
3. Geschiedenis of ander klinisch bewijs van significante of onstabiele hartziekte (bijv. angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct, diastolische disfunctie, significante aritmie, coronaire hartziekte en/of klinisch significante ECG-afwijkingen), matige tot ernstige klepziekte of ongecontroleerde hypertensie bij screening
4. Screening echocardiogram ejectiefractie <55 procent (%) of een andere echocardiografische bevinding die wijst op klinisch relevante cardiomyopathie
5. Creatinineklaring van <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Positieve test op hepatitis A-virusimmunoglobuline (HAV), immunoglobuline M (IgM), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) Ab
7. Abnormale resultaten van het screeningslaboratorium die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd
8. Geschiedenis van klinische hepatische decompensatie, bijv. Varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis, ascites, hepatische encefalopathie of actieve geelzucht (in het afgelopen jaar)
9. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de doelstellingen van het onderzoek of het welzijn van de deelnemer in gevaar zou brengen of zou verhinderen dat de deelnemer aan de onderzoeksvereisten voldoet
10. Deelname aan een medicijnonderzoek in onderzoek of een vaccin in onderzoek hebben gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de studiemedicatie
11. Klinisch significante abnormale screening-ECG-bevindingen (bijv. PR >200 msec, QRS-interval >120 milliseconde (msec) of gecorrigeerd QT-interval (QTc) >450 msec voor mannelijke deelnemers en >470 msec voor vrouwelijke deelnemers), gebaseerd op een gemiddelde van drievoud ECG's. Elk bewijs van hartblok of bundeltakblok is ook uitsluitend
12. Geschiedenis of familiegeschiedenis van abnormale ECG-intervallen, bijvoorbeeld verlengd QT-syndroom (torsade de pointes) of plotselinge hartdood
13. De deelnemer heeft een positieve drugsscreening voorafgaand aan het onderzoek, inclusief methadon, tenzij het medicijn is voorgeschreven door de arts van de deelnemer. De lijst met geneesmiddelen waarop moet worden gescreend, omvat amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, fencyclidine (PCP) en benzodiazepinen

14. Laboratoriumafwijkingen, waaronder:

    • Hematocriet <0,34
    • Aantal witte bloedcellen <3.500/millimeter (mm)^3 (<1.000/mm^3 voor deelnemers met gecompenseerde cirrose)
    • Absoluut aantal neutrofielen <1.000/mm^3 (<750/mm^3 voor deelnemers met gecompenseerde cirrose)
    • Bloedplaatjes <=120.000/mm^3 (bloedplaatjes ≤90.000/mm^3 voor deelnemers met gecompenseerde cirrose)
    • Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Protrombinetijd >=1,5 * bovengrens van normaal (ULN)
    • Albumine <=32 gram per liter (g/L), bilirubine >=1,5 milligram per deciliter (mg/dL) bij screening (deelnemers met gedocumenteerde ziekte van Gilbert toegestaan)
    • Serum ALT-concentratie >=5* ULN
    • CK >1,5* ULN Een enkele herhaalde laboratoriumevaluatie onder geschikte omstandigheden (bijv. nuchter, geen voorafgaande oefening) is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt
15. Elke aandoening die de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. gastrectomie of andere significante operaties aan het maagdarmkanaal, zoals gastro-enterostomie, dunnedarmresectie of actieve enterostomie)
16. Klinisch significant bloedverlies of electieve bloeddonatie van een aanzienlijk volume (d.w.z. >500 ml) binnen 60 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; >1 eenheid plasma binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
17. Bewijs van een klinisch relevante actieve infectie die het studiegedrag of de interpretatie ervan zou verstoren
18. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik >10 standaardglazen alcohol per week voor vrouwen en >15 standaardglazen per week voor mannen (één eenheid wordt gedefinieerd als 10 g alcohol) binnen 3 maanden na het screeningsbezoek
19. Het gebruik van verboden medicijnen, inclusief voorgeschreven, vrij verkrijgbare medicijnen (OTC), kruidenmedicijnen, inductoren of remmers van cytochroom P450 (CYP450)-enzymen of medicijntransporters (inclusief P-gp) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie is uitgesloten, tenzij vooraf goedgekeurd door de medische monitor van de sponsor. OPMERKING: Chronisch medicatiegebruik is toegestaan ​​zolang het medisch noodzakelijk is, aanvaardbaar wordt geacht door de Hoofdonderzoeker en Medische Monitor, en niet Verboden Medicijnen (zie Sectie 5.12).
20. Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen (inclusief sulfa-allergie) of voor één van de hulpstoffen van AL-335, Odalasvir (ODV) of SMV
21. Bewijs op recente (binnen 6 maanden) echografie van lever van levermassa of laesie met betrekking tot maligniteit (alleen deelnemers met cirrose)