Une étude pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité de la combinaison d'AL-335, d'odalasvir et de siméprévir

Critère d'intégration:

1. Le participant a fourni un consentement écrit
2. De l'avis de l'investigateur, le participant est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole, aux instructions et aux restrictions énoncées dans le protocole et est susceptible de terminer l'étude comme prévu
3. Homme ou femme, 18-70 ans
4. Indice de masse corporelle (IMC) 18-35 kilogramme par mètre carré (kg/m^2), inclus
5. Une femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine) négatif lors du dépistage

6. Les participantes doivent soit :

   • ne pas être en âge de procréer défini comme : i. Postménopausée depuis au moins 12 mois (c'est-à-dire 2 ans d'aménorrhée sans cause médicale alternative) et un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique (par laboratoire de référence), OU ii. Chirurgicalement stérile (exemple [par exemple], a subi une hystérectomie totale, une ovariectomie bilatérale ou une ligature bilatérale des trompes/clips tubaires bilatéraux sans opération d'inversion), ou autrement incapable de tomber enceinte, OU
   • être en âge de procréer ET
   • pas hétérosexuellement actif (par exemple, abstinent ou homosexuel) depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après l'administration du médicament à l'étude (ou plus longtemps, si la réglementation locale l'exige), OU

   • si hétérosexuel actif

     • avoir un partenaire vasectomisé (confirmé stérile selon le récit verbal du participant), OU

     • utiliser une méthode de contraception acceptable à partir du dépistage et accepter de continuer à utiliser la même méthode de contraception tout au long de l'étude et pendant 6 mois après l'administration du médicament à l'étude (ou plus longtemps, si la réglementation locale l'exige). Les contraceptifs oraux à base d'hormones ne sont pas autorisés à partir de 14 jours avant l'administration prévue du médicament à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose de traitement en raison du potentiel d'interactions médicamenteuses qui pourraient nuire à leur efficacité. Un dispositif intra-utérin (DIU), qu'il soit hormonal (c'est-à-dire un système intra-utérin [SIU*]) ou non hormonal, est considéré comme très efficace et fiable ; par conséquent, les participants utilisant un DIU/SIU ne sont pas tenus d'utiliser des méthodes contraceptives supplémentaires (aucune méthode à double barrière n'est requise). D'autres méthodes de contraception à base d'hormones non orales (par exemple, injectables, implants, système transdermique, anneau vaginal) peuvent être poursuivies, mais comme l'interaction du médicament à l'étude avec la contraception à base d'hormones est inconnue, ces méthodes ne sont pas considérées comme fiables et par conséquent, les participants doivent utiliser une méthode à double barrière (par exemple, préservatif masculin + diaphragme ou cape cervicale avec ou sans spermicide).

       • Un SIU ne repose pas sur des concentrations plasmatiques systémiques et ne devrait donc pas être affecté par une interaction médicamenteuse potentielle (DDI)

   Remarque 1 : L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée au médicament à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'étude et au style de vie préféré et habituel du participant.

   Remarque 2 : Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble en raison du risque de rupture ou de dommages causés par la friction du latex

7. Une femme ménopausée qui reçoit un traitement hormonal substitutif et qui est disposée à interrompre le traitement hormonal 30 jours avant l'administration du médicament à l'étude et qui accepte de ne pas suivre le traitement hormonal substitutif pendant la durée de l'étude peut être éligible pour participer à l'étude.

   • Les participants masculins doivent soit :
   • être chirurgicalement stérile (avoir subi une vasectomie) ou autrement incapable de concevoir un enfant, OU
   • ne pas être hétérosexuellement actif (par exemple, abstinent ou homosexuel) depuis l'inscription (jour 1) dans l'étude jusqu'à au moins 6 mois après l'administration du médicament à l'étude, OU

   • si hétérosexuel actif :

     • avoir une partenaire ménopausée (2 ans d'aménorrhée), chirurgicalement stérile (p. ex., a subi une hystérectomie totale, une ovariectomie bilatérale ou une ligature bilatérale des trompes/des clips bilatéraux des trompes sans opération d'inversion), ou autrement incapable de devenir enceinte OU
     • pratiquer une méthode de contraception acceptable dès l'inscription à l'étude (Jour 1) et accepter de continuer à utiliser la même méthode de contraception tout au long de l'étude et pendant au moins 6 mois après l'administration du médicament à l'étude (ou plus longtemps, si la réglementation locale l'exige ). Une méthode de contraception acceptable pour les participants masculins est une méthode à double barrière (par exemple, préservatif masculin + diaphragme ou cape cervicale avec ou sans spermicide).

   Remarque : les participants masculins dont la partenaire féminine utilise des contraceptifs hormonaux (oraux, injectables, implants) ou un DIU hormonal (DIU) ou non hormonal et les participants masculins qui sont vasectomisés ou autrement incapables de concevoir un enfant ne sont pas tenus d'utiliser un contraceptif supplémentaire méthodes.

   Remarque 1 : L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée au médicament à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'étude et au style de vie préféré et habituel du participant.

   Remarque 2 : Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble en raison du risque de rupture ou de dommages causés par la friction du latex.

   REMARQUE : L'utilisation de contraceptifs par les hommes et les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes contraceptives pour les participants participant à des études cliniques si celles-ci sont plus strictes que ce qui est proposé dans ces critères d'inclusion.

8. Les participants doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme / des ovules du début du dosage jusqu'à 6 mois après la fin de l'administration du médicament à l'étude
9. Génotype (GT) 1a ou 1b ou GT2 ou 3 hépatite C chronique (HCC), selon la cohorte, avec des anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C (VHC) et un acide ribonucléique (ARN) du VHC positif lors du dépistage, y compris la documentation de l'infection par CHC pendant au moins 6 mois. Le test de génotype doit avoir lieu lors d'une visite de dépistage. REMARQUE : les patients GT1 sont éligibles pour l'inclusion même s'ils ne peuvent pas être sous-typés avec succès, sauf si un sous-type spécifique est requis pour une cohorte
10. Dépistage de la charge virale de l'ARN du VHC supérieure ou égale à (>=) 50 000 unités internationales par millilitre (UI/mL), sauf pour les participants atteints de cirrhose compensée (Child Pugh Classe A) qui peuvent avoir une charge virale de l'ARN du VHC >=10^4 UI /mL
11. Aucun traitement antérieur pour l'HCC (défini comme aucune exposition antérieure à un médicament approuvé ou expérimental, y compris les antiviraux à action directe et les traitements à base d'interféron)

12. Fibroscan, collecté dans les 6 mois suivant la visite de référence, avec un score de raideur hépatique inférieur ou égal à (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa) pour être éligible (sauf pour les participants atteints de cirrhose, voir ci-dessous).

    • les participants atteints de cirrhose compensée doivent répondre à la définition de classe A de Child-Pugh (voir l'annexe G) et au moins un des critères suivants : i. Résultat de la biopsie hépatique indiquant la présence d'une cirrhose (p. ex., Metavir F4 ; Ishak > 5) ou ii. Évaluation Fibroscan avec un score de rigidité hépatique > 12,5 kPa
13. Le participant est par ailleurs en bonne santé, tel que jugé par l'investigateur, sur la base des résultats d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et l'électrocardiogramme (ECG)
14. Disposé à éviter l'exposition prolongée au soleil et l'utilisation d'appareils de bronzage pendant la prise de Simeprevir (SMV) et pendant 4 semaines de suivi. Il doit également être conseillé au participant d'utiliser un écran solaire à large spectre et un baume à lèvres d'au moins un facteur de protection solaire> 30 pour aider à se protéger contre les coups de soleil potentiels

Critère d'exclusion:

1. Enceinte, prévoyant de devenir enceinte (pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement [EOT]), ou participante allaitante, ou participant masculin dont la partenaire féminine est enceinte ou prévoyant de devenir enceinte (pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'EOT)
2. Autre que CHC avec ou sans cirrhose compensée, maladie cardiovasculaire, respiratoire, rénale, gastro-intestinale, hématologique, neurologique, thyroïdienne ou toute autre maladie médicale ou trouble psychiatrique cliniquement significatif, tel que déterminé par l'investigateur et/ou le moniteur médical du promoteur
3. Antécédents ou autres signes cliniques de maladie cardiaque importante ou instable (par exemple, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, dysfonctionnement diastolique, arythmie importante, maladie coronarienne et/ou anomalies ECG cliniquement significatives), maladie valvulaire modérée à sévère ou hypertension non contrôlée à la projection
4. Fraction d'éjection de l'échocardiogramme de dépistage < 55 % (%) ou tout autre résultat échocardiographique suggérant une cardiomyopathie cliniquement pertinente
5. Clairance de la créatinine < 60 mL/min (Cockcroft-Gault)
6. Test positif pour l'immunoglobuline du virus de l'hépatite A (VHA), l'immunoglobuline M (IgM), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) Ab
7. Résultats de laboratoire de dépistage anormaux considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur
8. Antécédents de décompensation hépatique clinique, par exemple saignement variqueux, péritonite bactérienne spontanée, ascite, encéphalopathie hépatique ou ictère actif (au cours de l'année précédente)
9. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait les objectifs de l'étude ou le bien-être du participant ou empêcherait le participant de répondre aux exigences de l'étude
10. Participation à un essai de médicament expérimental ou avoir reçu un vaccin expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le médicament à l'étude
11. Résultats ECG de dépistage anormaux cliniquement significatifs (par exemple, PR> 200 msec, intervalle QRS> 120 millisecondes (msec) ou intervalle QT corrigé (QTc)> 450 msec pour les participants masculins et> 470 msec pour les participantes), sur la base d'une moyenne de triple exemplaire ECG. Toute preuve de bloc cardiaque ou de bloc de branche est également exclusive
12. Antécédents ou antécédents familiaux d'intervalles ECG anormaux, par exemple syndrome du QT prolongé (torsades de pointes) ou mort cardiaque subite
13. Le participant a un dépistage de drogue pré-étude positif, y compris la méthadone à moins que le médicament ne soit prescrit par le médecin du participant. La liste des drogues à rechercher comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, la phencyclidine (PCP) et les benzodiazépines

14. Anomalies de laboratoire, y compris :

    • Hématocrite <0,34
    • Nombre de globules blancs <3 500/millimètre (mm)^3 (<1 000/mm^3 pour les participants atteints de cirrhose compensée)
    • Nombre absolu de neutrophiles < 1 000/mm^3 (<750/mm^3 pour les participants atteints de cirrhose compensée)
    • Plaquettes <=120 000/mm^3 (plaquettes ≤90 000/mm^3 pour les participants atteints de cirrhose compensée)
    • Hémoglobine glycosylée (HbA1C) > 55 mmol/mol
    • Temps de prothrombine >=1,5 * limite supérieure de la normale (ULN)
    • Albumine <= 32 grammes par litre (g/L), bilirubine >= 1,5 milligramme par décilitre (mg/dL) lors du dépistage (participants avec maladie de Gilbert documentée autorisés)
    • Concentration sérique d'ALT >=5* LSN
    • CK> 1,5 * LSN Une seule évaluation répétée en laboratoire dans des conditions appropriées (par exemple, à jeun, sans exercice antérieur) est autorisée pour la détermination de l'éligibilité
15. Toute affection susceptible d'affecter l'absorption du médicament (par exemple, une gastrectomie ou une autre intervention chirurgicale importante du tractus gastro-intestinal, telle qu'une gastro-entérostomie, une résection de l'intestin grêle ou une entérostomie active)
16. Perte de sang cliniquement significative ou don de sang électif d'un volume important (c'est-à-dire > 500 mL) dans les 60 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ; > 1 unité de plasma dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
17. Preuve d'une infection active cliniquement pertinente qui interférerait avec la conduite de l'étude ou son interprétation
18. Antécédents de consommation régulière d'alcool> 10 verres standard par semaine d'alcool pour les femmes et> 15 verres standard par semaine pour les hommes (une unité est définie comme 10 g d'alcool) dans les 3 mois suivant la visite de dépistage
19. L'utilisation de médicaments interdits, y compris les médicaments sur ordonnance, en vente libre, les médicaments à base de plantes, les inducteurs ou les inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) ou des transporteurs de médicaments (y compris la P-gp) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude est exclue, sauf accord préalable du Moniteur Médical du Parrain. REMARQUE : L'utilisation chronique de médicaments est autorisée tant qu'ils sont médicalement nécessaires, jugés acceptables par le chercheur principal et le moniteur médical, et non comme des médicaments interdits (voir la section 5.12)
20. Hypersensibilité aux substances actives (y compris allergie aux sulfamides) ou à l'un des excipients de AL-335, Odalasvir (ODV) ou SMV
21. Preuve d'une échographie hépatique récente (dans les 6 mois) d'une masse ou d'une lésion hépatique concernant une malignité (participants atteints de cirrhose uniquement)