Studie k vyhodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky a účinnosti kombinace AL-335, odalasviru a simepreviru

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník poskytl písemný souhlas
2. Podle názoru zkoušejícího je účastník schopen porozumět požadavkům protokolu, pokynům a omezením uvedeným v protokolu a dodržovat je a je pravděpodobné, že studii dokončí podle plánu.
3. Muž nebo žena, 18-70 let
4. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18-35 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2), včetně
5. Žena ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin).

6. Účastnice musí buď:

   • nesmí mít plodný potenciál definovaný jako: i. postmenopauzální alespoň 12 měsíců (to je [tj.] 2 roky amenorey bez alternativní lékařské příčiny) a hladina sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí (podle referenční laboratoře), NEBO ii. Chirurgicky sterilní (např. podstoupila totální hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální tubární ligaci/bilaterální tubární klipy bez reverzní operace) nebo jinak neschopné otěhotnět, NEBO
   • být v plodném věku A
   • není heterosexuálně aktivní (např. abstinent nebo homosexuál) od screeningu do 6 měsíců po podání studovaného léku (nebo déle, pokud to diktují místní předpisy), NEBO

   • pokud je heterosexuálně aktivní

     • mít partnera po vazektomii (potvrzeno sterilní na ústní výpověď účastníka), NEBO

     • za použití přijatelné metody antikoncepce ze screeningu a souhlasí s tím, že bude pokračovat v používání stejné metody antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po podání studovaného léku (nebo déle, pokud to diktují místní předpisy). Perorální hormonální antikoncepce nejsou povoleny od 14 dnů před plánovaným podáním studovaného léku až do 6 měsíců po poslední dávce léčby kvůli potenciálu lékových interakcí, které by mohly podkopat jejich účinnost. Nitroděložní tělísko (IUD), které je buď hormonální (tj. nitroděložní systém [IUS*]) nebo nehormonální, je považováno za vysoce účinné a spolehlivé; proto účastníci používající IUD/IUS nemusí používat další antikoncepční metody (nevyžaduje se žádná dvoubariérová metoda). Je možné pokračovat v jiných neperorálních hormonálních antikoncepčních metodách (např. injekční, implantáty, transdermální systém, vaginální kroužek), ale protože interakce studovaného léku s hormonální antikoncepcí není známa, nejsou tyto metody považovány za spolehlivé a proto by účastníci měli používat metodu dvojité bariéry (např. mužský kondom + buď bránice nebo cervikální čepice se spermicidem nebo bez něj).

       • IUS se nespoléhá na systémové plazmatické koncentrace, a proto se neočekává, že bude ovlivněn potenciální lékovou interakcí (DDI)

   Poznámka 1: Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovaným lékem. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce trvání studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka.

   Poznámka 2: Mužský a ženský kondom by se neměly používat společně kvůli riziku rozbití nebo poškození způsobeného latexovým třením.

7. Postmenopauzální žena, která dostává hormonální substituční terapii a je ochotna přerušit hormonální terapii 30 dní před podáním studovaného léku a souhlasí s tím, že zůstane mimo hormonální substituční terapii po dobu trvání studie, může mít nárok na účast ve studii.

   • Muži musí buď:
   • být chirurgicky sterilní (prodělal vazektomii) nebo jinak neschopný zplodit dítě, NEBO
   • nebýt heterosexuálně aktivní (např. abstinent nebo homosexuál) od zařazení do studie (1. den) do alespoň 6 měsíců po podání studijního léku, NEBO

   • pokud jste heterosexuálně aktivní:

     • mít partnerku, která je postmenopauzální (2 roky amenorea), chirurgicky sterilní (např. prodělala totální hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální tubární ligaci/bilaterální tubární klipy bez reverzní operace) nebo jinak neschopná otěhotnět NEBO
     • praktikovat přijatelnou metodu antikoncepce od zápisu do studie (1. den) a souhlasit s tím, že bude pokračovat v používání stejné metody antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po podání studijního léku (nebo déle, pokud to diktují místní předpisy ). Přijatelnou metodou antikoncepce pro mužské účastníky je metoda s dvojitou bariérou (např. mužský kondom + bránice nebo cervikální čepice se spermicidem nebo bez něj).

   Poznámka: Účastníci mužského pohlaví s partnerkou, která používá hormonální antikoncepci (perorální, injekční, implantáty) nebo hormonální (IUS) či nehormonální IUD, a účastníci mužského pohlaví, kteří jsou vasektomií nebo jinak neschopní zplodit dítě, nemusí používat další antikoncepci. metody.

   Poznámka 1: Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovaným lékem. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce trvání studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka.

   Poznámka 2: Mužský a ženský kondom by neměly být používány společně kvůli riziku prasknutí nebo poškození způsobeného latexovým třením.

   POZNÁMKA: Používání antikoncepce muži a ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod antikoncepce pro účastníky klinických studií, pokud jsou přísnější než to, co je navrženo v těchto kritériích pro zařazení.

8. Účastníci musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermií/vajíček od začátku dávkování do 6 měsíců po dokončení podávání studovaného léku
9. Genotyp (GT) 1a nebo 1b nebo GT2 nebo 3 chronická hepatitida C (CHC), v závislosti na kohortě, s pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV ribonukleovou kyselinou (RNA) při screeningu včetně dokumentace infekce CHC pro minimálně 6 měsíců. Testování genotypu musí proběhnout při screeningové návštěvě. POZNÁMKA: Pacienti GT1 jsou způsobilí k zařazení, i když je nelze úspěšně podtypovat, pokud není pro kohortu vyžadován specifický podtyp
10. Screening virové nálože HCV RNA větší nebo rovné (>=) 50 000 mezinárodních jednotek na mililitr (IU/ml), s výjimkou účastníků s kompenzovanou cirhózou (Child Pugh třída A), kteří mohou mít virovou nálož HCV RNA >=10^4 IU /ml
11. Žádná předchozí léčba CHC (definovaná jako žádná předchozí expozice žádnému schválenému nebo zkoušenému léku, včetně přímo působících antivirotik a léčby založené na interferonu)

12. Fibroscan odebraný do 6 měsíců od výchozí návštěvy se skóre ztuhlosti jater menším nebo rovným (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa), aby byl způsobilý (kromě účastníků s cirhózou, viz níže).

    • účastníci s kompenzovanou cirhózou musí splňovat definici Child-Pugh třídy A (viz Příloha G) a alespoň jedno z následujících kritérií: i. Výsledek jaterní biopsie ukazující na přítomnost cirhózy (např. Metavir F4; Ishak >5) nebo ii. Hodnocení Fibroscan se skóre tuhosti jater >12,5 kPa
13. Účastník je jinak v dobrém zdravotním stavu, jak se zkoušející domnívá, na základě zjištění lékařského vyšetření včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a elektrokardiogramu (EKG).
14. Během užívání Simepreviru (SMV) a během 4 týdnů následného sledování se chcete vyhnout dlouhodobému pobytu na slunci a používání opalovacích zařízení. Účastník by měl být také upozorněn, aby používal širokospektrální opalovací krém a balzám na rty s ochranným faktorem alespoň > 30, který pomáhá chránit před možným spálením.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotná, plánující otěhotnět (během léčby a do 6 měsíců po ukončení léčby [EOT]), nebo kojící účastnice nebo muž, jehož partnerka je těhotná nebo těhotenství plánuje (během léčby a do 6 měsíců po EOT)
2. Jiné než CHC s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní, klinicky významné kardiovaskulární, respirační, renální, gastrointestinální, hematologické, neurologické, štítné žlázy nebo jakékoli jiné zdravotní nebo psychiatrické onemocnění, jak určí zkoušející a/nebo lékař sponzora
3. Anamnéza nebo jiné klinické známky významného nebo nestabilního srdečního onemocnění (např. angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, diastolická dysfunkce, významná arytmie, ischemická choroba srdeční a/nebo klinicky významné abnormality EKG), středně těžké až těžké onemocnění chlopní nebo nekontrolovaná hypertenze při screeningu
4. Screeningový echokardiografický ejekční podíl < 55 procent (%) nebo jakýkoli jiný echokardiografický nález svědčící pro klinicky relevantní kardiomyopatii
5. Clearance kreatininu <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Pozitivní test na imunoglobulin viru hepatitidy A (HAV), imunoglobulin M (IgM), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo virus lidské imunodeficience (HIV) Ab
7. Abnormální laboratorní výsledky screeningu, které jsou zkoušejícím považovány za klinicky významné
8. Anamnéza klinické jaterní dekompenzace, např. krvácení z varixů, spontánní bakteriální peritonitida, ascites, jaterní encefalopatie nebo aktivní žloutenka (v posledním roce)
9. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila cíle studie nebo pohodu účastníka nebo bránila účastníkovi splnit požadavky studie
10. Účast ve zkoumaném lékovém testu nebo obdržení testované vakcíny během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před studijní medikací
11. Klinicky významné abnormální screeningové EKG nálezy (např. PR > 200 ms, QRS interval > 120 milisekund (ms) nebo korigovaný QT interval (QTc) > 450 ms pro mužské účastníky a > 470 ms pro ženské účastníky), na základě průměru triplikátů EKG. Jakékoli známky srdeční blokády nebo blokády raménka jsou rovněž vyloučeny
12. Anamnéza nebo rodinná anamnéza abnormálních intervalů EKG, například syndrom prodlouženého QT (torsade de pointes) nebo náhlá srdeční smrt
13. Účastník má před studiem pozitivní drogový screening, včetně metadonu, pokud lék nepředepsal účastníkovi jeho lékař. Seznam drog, které by měly být vyšetřeny, zahrnuje amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty, fencyklidin (PCP) a benzodiazepiny.

14. Laboratorní abnormality včetně:

    • Hematokrit <0,34
    • Počet bílých krvinek <3500/milimetr (mm)^3 (<1000/mm^3 u účastníků s kompenzovanou cirhózou)
    • Absolutní počet neutrofilů <1 000/mm^3 (<750/mm^3 u účastníků s kompenzovanou cirhózou)
    • Krevní destičky <=120 000/mm^3 (trombocyty ≤90 000/mm^3 u účastníků s kompenzovanou cirhózou)
    • Glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Protrombinový čas >=1,5 * horní hranice normálu (ULN)
    • Albumin <=32 gramů na litr (g/l), bilirubin >=1,5 miligramu na decilitr (mg/dl) při screeningu (účastníci s prokázanou Gilbertovou chorobou povoleni)
    • Koncentrace ALT v séru >=5* ULN
    • CK >1,5* ULN Pro stanovení způsobilosti je povoleno jedno opakované laboratorní vyšetření za vhodných podmínek (např. nalačno, žádné předchozí cvičení).
15. Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. gastrektomie nebo jiná významná operace gastrointestinálního traktu, jako je gastroenterostomie, resekce tenkého střeva nebo aktivní enterostomie)
16. Klinicky významná ztráta krve nebo elektivní darování krve významného objemu (tj. >500 ml) během 60 dnů od první dávky studovaného léku; >1 jednotka plazmy během 7 dnů po první dávce studovaného léku
17. Důkaz klinicky relevantní aktivní infekce, která by narušovala provádění studie nebo její interpretaci
18. Anamnéza pravidelného příjmu alkoholu >10 standardních nápojů týdně u žen a >15 standardních nápojů týdně u mužů (jedna jednotka je definována jako 10 g alkoholu) během 3 měsíců od screeningové návštěvy
19. Užívání zakázaných léků, včetně léků na předpis, volně prodejných léků (OTC), rostlinných léků, induktorů nebo inhibitorů enzymů cytochromu P450 (CYP450) nebo transportérů léků (včetně P-gp) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku je vyloučeno, pokud to předem neschválí lékař sponzora. POZNÁMKA: Chronické užívání léků je povoleno, pokud jsou z lékařského hlediska nezbytné, považovány za přijatelné hlavním zkoušejícím a lékařským monitorem, a nikoli za zakázané léky (viz část 5.12).
20. Hypersenzitivita na léčivé látky (včetně alergie na sulfa) nebo na kteroukoli pomocnou látku AL-335, Odalasvir (ODV) nebo SMV
21. Důkaz o nedávném (do 6 měsíců) ultrazvuku jater jaterní hmoty nebo léze týkající se malignity (pouze účastníci s cirhózou)