AL-335、オダラスビル、およびシメプレビルの組み合わせの安全性、薬物動態および有効性を評価する研究

包含基準:

1. 参加者は書面による同意を提供しています
2. 治験責任医師の意見では、参加者は治験実施計画書の要件、指示、治験実施計画書に記載された制限を理解し、遵守することができ、計画どおりに治験を完了する可能性が高いと考えられます。
3. 18歳～70歳までの男性または女性
4. 体格指数 (BMI) 1 平方メートルあたり 18 ～ 35 キログラム (kg/m^2)
5. 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時に血清（ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン）妊娠検査が陰性でなければなりません。

6. 女性参加者は次のいずれかを行う必要があります。

   • 以下のように定義される妊娠の可能性がないこと。 i.閉経後少なくとも１２ヶ月間（すなわち、別の医学的原因のない２年間の無月経）、かつ血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが閉経後の範囲内にある（参照検査機関による）、または ｉｉ． 外科的に無菌である（例[例]、子宮全摘術、両側卵巣摘出術、または反転手術を伴わない両側卵管結紮/両側卵管クリップを受けた）、またはその他の方法で妊娠する能力がない、または
   • 妊娠の可能性がある、かつ
   • スクリーニングから治験薬投与後6ヶ月まで（地域の規制により定められている場合はそれ以上）、異性愛活動をしていない（禁欲または同性愛など）、または

   • 異性愛が活発な場合

     • 精管切除されたパートナーがいる（参加者の口頭説明により無菌であることが確認された）、または

     • スクリーニングから許容される避妊方法を使用し、研究期間中および治験薬投与後6か月間（地域の規制によって定められている場合はそれ以上）同じ避妊方法を使用し続けることに同意する。 経口ホルモンベースの避妊薬は、その有効性を損なう可能性のある薬物間相互作用の可能性があるため、計画された治験薬投与の14日前から最後の投与後6か月までは許可されません。 子宮内デバイス (IUD) は、ホルモン系 (つまり、子宮内システム [IUS*]) または非ホルモン系のいずれであっても、非常に効果的で信頼性が高いと考えられています。したがって、IUD/IUS を使用する参加者は、追加の避妊法を使用する必要はありません (二重バリア法は必要ありません)。 他の非経口ホルモンベースの避妊法（注射、インプラント、経皮システム、膣リングなど）を継続することもできますが、治験薬とホルモンベースの避妊薬との相互作用が不明であるため、これらの方法は信頼できるものとはみなされません。したがって、参加者は二重バリア法（例：男性用コンドーム + 殺精子剤の有無にかかわらず隔膜または子宮頸部キャップのいずれか）を使用する必要があります。

       • IUS は全身の血漿濃度に依存しないため、潜在的な薬物間相互作用 (DDI) の影響を受けるとは予想されません。

   注 1: 性的禁欲は、治験薬に関連するリスクの全期間にわたって異性間性交を控えることと定義される場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされます。 性的禁欲の信頼性は、研究期間と参加者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。

   注2: ラテックスの摩擦による破損や損傷の危険性があるため、男性用コンドームと女性用コンドームを一緒に使用しないでください。

7. ホルモン補充療法を受けており、試験薬投与の30日前にホルモン療法を中止する意思があり、試験期間中はホルモン補充療法を中止することに同意する閉経後の女性は、試験参加資格がある可能性があります。

   • 男性の参加者は次のいずれかを行う必要があります。
   • 外科的に無菌である（精管切除術を受けた）か、そうでなければ子供を産むことができない、または
   • 研究への登録（1日目）から治験薬投与後少なくとも6か月まで、異性愛的に活動的ではない（例：禁欲または同性愛）、または

   • 異性愛が活発な場合:

     • 閉経後（2年間の無月経）、外科的に不妊（例、子宮全摘術、両側卵巣摘出術、または反転手術なしの両側卵管結紮/両側卵管クリップを受けている）、またはその他の理由で妊娠できないパートナーがいる、または
     • -治験への登録（1日目）から許容可能な避妊方法を実践しており、治験期間中および治験薬投与後少なくとも6か月間（地域の規制により定められている場合はそれ以上）同じ避妊方法を使用し続けることに同意する）。 男性参加者に受け入れられる避妊方法は、二重障壁法（例：男性用コンドーム + 殺精子剤の有無にかかわらず隔膜または子宮頸部キャップのいずれか）です。

   注: ホルモン避妊薬 (経口、注射、インプラント) またはホルモン避妊薬 (IUS) または非ホルモン IUD を使用している女性パートナーを持つ男性参加者、および精管切除を受けている、またはその他の方法で子供を育てることができない男性参加者は、追加の避妊薬を使用する必要はありません。方法。

   注 1: 性的禁欲は、治験薬に関連するリスクの全期間にわたって異性間性交を控えることと定義される場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされます。 性的禁欲の信頼性は、研究期間と参加者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。

   注2: ラテックスの摩擦による破損や損傷の危険があるため、男性用コンドームと女性用コンドームを一緒に使用しないでください。

   注: 男性および女性による避妊の使用が、これらの包含基準で提案されているものよりも厳格である場合、臨床研究に参加する参加者に対する避妊方法の使用に関する地域の規制と一致する必要があります。

8. 参加者は、投与開始から治験薬投与終了後6ヶ月まで精子/卵子提供を控えることに同意する必要があります。
9. 遺伝子型（GT）1aまたは1bまたはGT2または3の慢性C型肝炎（CHC）（コホートに応じて）、スクリーニング時にC型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性およびHCVリボ核酸（RNA）陽性を示し、少なくとも1年間のCHC感染の記録を含む6ヵ月。 遺伝子型検査はスクリーニング訪問時に行う必要があります。 注: GT1 患者は、コホートに特定のサブタイプが必要でない限り、サブタイプを正常に分類できない場合でも含める資格があります。
10. HCV RNA ウイルス量が 50,000 国際単位/ミリリットル (IU/mL) 以上 (>=) の HCV RNA ウイルス量をスクリーニングする。ただし、HCV RNA ウイルス量が 10^4 IU 以上である可能性のある代償性肝硬変 (チャイルド ピュー クラス A) の参加者は除く。 /mL
11. CHCに対する治療歴がない（直接作用型抗ウイルス薬やインターフェロンベースの治療を含む、承認済みまたは治験薬への曝露歴がないことと定義）

12. フィブロスキャン。ベースライン来院から 6 か月以内に採取され、肝硬直スコアが 12.5 キロ パスカル (kPa) 以下 (<=) で対象となります (肝硬変の参加者を除く、以下を参照)。

    • 代償性肝硬変の参加者は、Child-Pugh クラス A の定義 (付録 G を参照) および以下の基準の少なくとも 1 つを満たさなければなりません。肝硬変の存在を示す肝生検結果（例えば、メタビルＦ４；イシャク＞５）、または ｉｉ． 肝硬直スコア >12.5 kPa のフィブロスキャン評価
13. 参加者は、病歴、身体検査、臨床検査、心電図（ECG）を含む医学的評価の結果に基づいて、治験責任医師が判断したその他の点では健康状態が良好である。
14. シメプレビル (SMV) の服用中および 4 週間の追跡期間中は、長時間の日光への曝露や日焼け器具の使用を避けたいと考えています。 参加者には、潜在的な日焼けを防ぐために、少なくとも日焼け防止係数 > 30 の広域スペクトルの日焼け止めとリップクリームを使用するようアドバイスする必要があります。

除外基準:

1. 妊娠中、妊娠を計画している（治療中および治療終了後最長6か月[EOT]）、または授乳中の女性参加者、または女性パートナーが妊娠中または妊娠を計画している男性参加者（治療中および治療終了後最長6か月[EOT]） EOT から 6 か月後)
2. 代償性肝硬変の有無にかかわらず、臨床的に重大な心血管疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、胃腸疾患、血液疾患、神経疾患、甲状腺疾患、または治験責任医師および/または治験依頼者のメディカルモニターによって判断されるその他の医学的疾患または精神疾患を有するCHC以外の患者
3. -重大なまたは不安定な心臓病（例、狭心症、うっ血性心不全、心筋梗塞、拡張機能障害、重大な不整脈、冠状動脈性心疾患、および/または臨床的に重大なECG異常）、中等度から重度の弁膜症または制御されていない高血圧の病歴またはその他の臨床的証拠上映会で
4. 心エコー図の駆出率 <55 パーセント (%) または臨床的に関連する心筋症を示唆するその他の心エコー所見のスクリーニング
5. クレアチニンクリアランス <60 mL/min (Cockcroft-Gault)
6. A 型肝炎ウイルス免疫グロブリン (HAV) 免疫グロブリン M (IgM)、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg)、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) Ab の検査陽性
7. 研究者によって臨床的に重要であると考えられる異常なスクリーニング検査結果
8. 臨床的肝代償不全の病歴（例：静脈瘤出血、自然発生性細菌性腹膜炎、腹水、肝性脳症、または活動性黄疸）（昨年以内）
9. 研究者の意見において、研究の目的や参加者の健康を損なう、または参加者が研究の要件を満たすことを妨げるあらゆる状態
10. -治験薬の治験に参加している、または治験薬投与前30日以内または5半減期（いずれか長い方）以内に治験ワクチンの接種を受けている
11. 臨床的に重要な異常なスクリーニング ECG 所見（例：PR > 200 ミリ秒、QRS 間隔 > 120 ミリ秒（msec）、または修正 QT 間隔（QTc） > 男性参加者では > 450 ミリ秒、女性参加者では > 470 ミリ秒）（3 回の平均に基づく）心電図。 心臓ブロックまたは脚ブロックの証拠も除外されます。
12. 異常なECG間隔の病歴または家族歴（例：QT延長症候群（トルサード・ド・ポワント）または心臓突然死）
13. 参加者は、参加者の医師の処方がない限り、メサドンを含む治験前の薬物スクリーニングに陽性反応を示しています。 スクリーニングが必要な薬物のリストには、アンフェタミン、バルビツレート、コカイン、アヘン剤、フェンシクリジン (PCP)、ベンゾジアゼピンが含まれます。

14. 以下を含む検査室の異常:

    • ヘマトクリット <0.34
    • 白血球数 <3,500/ミリメートル (mm)^3 (代償性肝硬変の参加者の場合 <1,000/mm^3)
    • 好中球絶対数 <1,000/mm^3 (代償性肝硬変の参加者の場合 <750/mm^3)
    • 血小板 <=120,000/mm^3 (代償性肝硬変の参加者の場合、血小板 ≤90,000/mm^3)
    • グリコシル化ヘモグロビン (HbA1C) >55 mmol/mol
    • プロトロンビン時間 >=1.5 * 正常値の上限 (ULN)
    • スクリーニング時のアルブミン 32 グラム/リットル (g/L) 以下、ビリルビン 1.5 ミリグラム/デシリットル (mg/dL) 以上 (ギルバート病の証明がある参加者は許可される)
    • 血清 ALT 濃度 >=5* ULN
    • CK >1.5* ULN 適格性の判定には、適切な条件 (例: 絶食、先行運動なし) での 1 回の反復臨床検査評価が許可されます。
15. 薬物吸収に影響を与える可能性のあるあらゆる状態（例、胃切除術、または胃腸瘻造設術、小腸切除術、または能動的腸瘻造設術などの他の重要な消化管手術）
16. -治験薬の初回投与後60日以内に、臨床的に重大な失血またはかなりの量（すなわち>500mL）の選択的献血;治験薬の初回投与後7日以内に1単位を超える血漿
17. 研究の実施またはその解釈を妨げる、臨床的に関連する活動性感染症の証拠
18. スクリーニング訪問から3か月以内の定期的なアルコール摂取歴 女性の場合は週に標準ドリンク10杯以上、男性の場合は週あたり標準ドリンク15杯以上（1単位はアルコール10gと定義）
19. -治験薬の初回投与前14日以内の、処方薬、市販薬（OTC）薬、漢方薬、シトクロムP450（CYP450）酵素または薬物輸送体（P-gpを含む）の誘導剤または阻害剤を含む禁止薬物の使用スポンサーのメディカルモニターによって事前に承認されていない限り、除外されます。 注: 慢性薬物の使用は、医学的に必要であり、治験責任医師および医療モニターによって許容されるとみなされる限り許可され、禁止薬物ではありません (セクション 5.12 を参照)。
20. AL-335、オダラスビル（ODV）、またはSMVの活性物質（サルファ剤アレルギーを含む）または賦形剤に対する過敏症
21. 最近（6か月以内）の肝臓超音波検査による悪性腫瘍に関する肝臓腫瘤または病変の証拠（肝硬変の参加者のみ）