Uno studio per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia della combinazione di AL-335, Odalasvir e Simeprevir

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante ha fornito il consenso scritto
2. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il partecipante è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni dichiarate dal protocollo ed è probabile che completi lo studio come pianificato
3. Maschio o femmina, 18-70 anni
4. Indice di massa corporea (BMI) 18-35 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2), inclusi
5. Una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana) allo screening

6. Le partecipanti donne devono:

   • non essere in età fertile definita come: i. Postmenopausa da almeno 12 mesi (ovvero [cioè] 2 anni di amenorrea senza una causa medica alternativa) e un livello sierico di ormone follicolo stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale (per laboratorio di riferimento), OPPURE ii. Chirurgicamente sterile (esempio [es.], sottoposto a isterectomia totale, ovariectomia bilaterale o legatura tubarica bilaterale/clip tubariche bilaterali senza operazione di inversione), o altrimenti incapace di rimanere incinta, OPPURE
   • essere in età fertile E
   • non eterosessuale attivo (ad esempio, astinente o omosessuale) dallo screening fino a 6 mesi dopo la somministrazione del farmaco in studio (o più a lungo, se dettato dalle normative locali), OPPURE

   • se eterosessuale attivo

     • avere un partner vasectomizzato (confermato sterile per conto verbale del partecipante), OPPURE

     • utilizzando un metodo di controllo delle nascite accettabile dallo screening e accetta di continuare a utilizzare lo stesso metodo di contraccezione durante lo studio e per 6 mesi dopo la somministrazione del farmaco in studio (o più a lungo, se dettato dalle normative locali). I contraccettivi a base di ormoni orali non sono consentiti da 14 giorni prima della somministrazione pianificata del farmaco in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento a causa del potenziale di interazioni farmacologiche che potrebbero comprometterne l'efficacia. Un dispositivo intrauterino (IUD), sia ormonale (cioè, sistema intrauterino [IUS*]) che non ormonale, è considerato altamente efficace e affidabile; pertanto i partecipanti che utilizzano uno IUD/IUS non sono tenuti a utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi (non è richiesto alcun metodo a doppia barriera). Altri metodi di contraccezione a base di ormoni non orali (ad es. iniettabili, impianti, sistema transdermico, anello vaginale) possono essere continuati, ma poiché l'interazione del farmaco in studio con la contraccezione a base di ormoni è sconosciuta, questi metodi non sono considerati affidabili e pertanto i partecipanti dovrebbero utilizzare un metodo a doppia barriera (ad esempio, preservativo maschile + diaframma o cappuccio cervicale con o senza spermicida).

       • Uno IUS non si basa sulle concentrazioni plasmatiche sistemiche e pertanto non si prevede che sia influenzato da una potenziale interazione farmacologica (DDI)

   Nota 1: L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al farmaco in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

   Nota 2: un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme a causa del rischio di rottura o danni causati dall'attrito del lattice

7. Una donna in post-menopausa che sta ricevendo terapia ormonale sostitutiva ed è disposta a interrompere la terapia ormonale 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio e accetta di rimanere fuori terapia ormonale sostitutiva per la durata dello studio può essere ammissibile per la partecipazione allo studio.

   • I partecipanti di sesso maschile devono:
   • essere chirurgicamente sterile (ha avuto una vasectomia), o altrimenti incapace di generare un figlio, OPPURE
   • non essere eterosessuale attivo (ad esempio, astinente o omosessuale) dall'arruolamento (Giorno 1) nello studio fino ad almeno 6 mesi dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio, OPPURE

   • se eterosessuale attivo:

     • avere una partner in postmenopausa (2 anni di amenorrea), chirurgicamente sterile (ad esempio, ha subito un'isterectomia totale, ovariectomia bilaterale o legatura tubarica bilaterale/clip bilaterali delle tube senza operazione di inversione) o altrimenti incapace di rimanere incinta OPPURE
     • praticare un metodo contraccettivo accettabile dall'arruolamento nello studio (Giorno 1) e accettare di continuare a utilizzare lo stesso metodo contraccettivo per tutta la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione del farmaco in studio (o più a lungo, se dettato dalle normative locali ). Un metodo accettabile di controllo delle nascite per i partecipanti di sesso maschile è un metodo a doppia barriera (ad esempio, preservativo maschile + diaframma o cappuccio cervicale con o senza spermicida).

   Nota: i partecipanti di sesso maschile con una partner femminile che utilizza contraccettivi ormonali (orali, iniettabili, impianti) o uno IUD ormonale (IUS) o non ormonale e i partecipanti di sesso maschile che sono vasectomizzati o altrimenti incapaci di generare un figlio non sono tenuti a utilizzare contraccettivi aggiuntivi metodi.

   Nota 1: L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al farmaco in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

   Nota 2: un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme a causa del rischio di rottura o danni causati dall'attrito del lattice.

   NOTA: l'uso di contraccettivi da parte di uomini e donne deve essere coerente con le normative locali relative all'uso di metodi contraccettivi per i partecipanti che partecipano a studi clinici se questi sono più rigorosi di quanto proposto in questi criteri di inclusione

8. I partecipanti devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma/ovuli dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
9. Genotipo (GT) 1a o 1b o GT2 o 3 epatite cronica C (CHC), a seconda della coorte, con anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV) positivi e acido ribonucleico (RNA) HCV positivo allo screening, inclusa la documentazione dell'infezione da CHC per almeno 6 mesi. Il test del genotipo deve essere eseguito durante una visita di screening. NOTA: i pazienti GT1 sono idonei per l'inclusione anche se non possono essere sottotipizzati con successo a meno che non sia richiesto un sottotipo specifico per una coorte
10. Screening della carica virale dell'RNA dell'HCV maggiore o uguale a (>=) 50.000 unità internazionali per millilitro (UI/mL), fatta eccezione per i partecipanti con cirrosi compensata (classe A di Child Pugh) che possono avere una carica virale dell'RNA dell'HCV >=10^4 UI / ml
11. Nessun trattamento precedente per CHC (definito come nessuna precedente esposizione a farmaci approvati o sperimentali inclusi antivirali ad azione diretta e trattamenti a base di interferone)

12. Fibroscan, raccolto entro 6 mesi dalla visita basale, con punteggio di rigidità epatica inferiore o uguale a (<=) 12,5 kilo Pascal (kPa) per essere idoneo (ad eccezione dei partecipanti con cirrosi, vedi sotto).

    • i partecipanti con cirrosi compensata devono soddisfare la definizione di Classe A di Child-Pugh (vedere Appendice G) e almeno uno dei seguenti criteri: i. Risultato della biopsia epatica che indica la presenza di cirrosi (ad es. Metavir F4; Ishak >5) o ii. Valutazione fibroscan con un punteggio di rigidità epatica > 12,5 kPa
13. Il partecipante è altrimenti in buona salute come ritenuto dallo sperimentatore, sulla base dei risultati di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio ed elettrocardiogramma (ECG)
14. Disponibilità a evitare l'esposizione prolungata al sole e l'uso di dispositivi abbronzanti durante l'assunzione di Simeprevir (SMV) e durante 4 settimane di follow-up. Il partecipante dovrebbe inoltre essere avvisato di utilizzare una crema solare ad ampio spettro e un balsamo per le labbra con almeno un fattore di protezione solare> 30 per proteggere da potenziali scottature

Criteri di esclusione:

1. Incinta, che sta pianificando una gravidanza (durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento [EOT]), o partecipante di sesso femminile che allatta al seno, o partecipante di sesso maschile la cui partner è incinta o sta pianificando una gravidanza (durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'EOT)
2. Diverso da CHC con o senza cirrosi compensata, cardiovascolare, respiratorio, renale, gastrointestinale, ematologico, neurologico, tiroideo o qualsiasi altra malattia medica o disturbo psichiatrico clinicamente significativo, come determinato dallo sperimentatore e/o dal monitor medico dello sponsor
3. Anamnesi o altra evidenza clinica di malattia cardiaca significativa o instabile (ad es. angina, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, disfunzione diastolica, aritmia significativa, malattia coronarica e/o anomalie ECG clinicamente significative), malattia valvolare da moderata a grave o ipertensione non controllata allo screening
4. Frazione di eiezione dell'ecocardiogramma di screening <55 percentuale (%) o qualsiasi altro reperto ecocardiografico indicativo di cardiomiopatia clinicamente rilevante
5. Clearance della creatinina <60 ml/min (Cockcroft-Gault)
6. Test positivo per immunoglobulina del virus dell'epatite A (HAV) immunoglobulina M (IgM), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) Ab
7. Risultati di laboratorio di screening anormali che sono considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore
8. Storia di scompenso epatico clinico, ad esempio sanguinamento da varici, peritonite batterica spontanea, ascite, encefalopatia epatica o ittero attivo (entro l'ultimo anno)
9. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe gli obiettivi dello studio o il benessere del partecipante o impedirebbe al partecipante di soddisfare i requisiti dello studio
10. Partecipazione a una sperimentazione farmacologica sperimentale o aver ricevuto un vaccino sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima del farmaco in studio
11. Reperti ECG di screening anomali clinicamente significativi (ad es. PR >200 msec, intervallo QRS >120 millisecondi (msec) o intervallo QT corretto (QTc) >450 msec per i partecipanti di sesso maschile e >470 msec per le partecipanti di sesso femminile), sulla base di una media triplicata di ECG. Anche qualsiasi evidenza di blocco cardiaco o blocco di branca è da escludere
12. Storia o storia familiare di intervalli ECG anomali, ad esempio sindrome del QT prolungata (torsione di punta) o morte cardiaca improvvisa
13. Il partecipante ha uno screening del farmaco prima dello studio positivo, incluso il metadone a meno che il farmaco non sia prescritto dal medico del partecipante. L'elenco dei farmaci che dovrebbero essere sottoposti a screening include anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei, fenciclidina (PCP) e benzodiazepine

14. Anomalie di laboratorio tra cui:

    • Ematocrito <0,34
    • Conta dei globuli bianchi <3.500/millimetro (mm)^3 (<1.000/mm^3 per i partecipanti con cirrosi compensata)
    • Conta assoluta dei neutrofili <1.000/mm^3 (<750/mm^3 per i partecipanti con cirrosi compensata)
    • Piastrine <=120.000/mm^3 (piastrine ≤90.000/mm^3 per partecipanti con cirrosi compensata)
    • Emoglobina glicosilata (HbA1C) >55 mmol/mol
    • Tempo di protrombina >=1,5 * limite superiore della norma (ULN)
    • Albumina <=32 grammi per litro (g/L), bilirubina >=1,5 milligrammi per decilitro (mg/dL) allo screening (sono ammessi partecipanti con malattia di Gilbert documentata)
    • Concentrazione sierica di ALT >=5* ULN
    • CK >1,5* ULN Per la determinazione dell'idoneità è consentita una singola valutazione di laboratorio ripetuta in condizioni appropriate (ad es. digiuno, nessun esercizio precedente)
15. Qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, gastrectomia o altri interventi chirurgici significativi del tratto gastrointestinale, come gastroenterostomia, resezione dell'intestino tenue o enterostomia attiva)
16. Perdita di sangue clinicamente significativa o donazione elettiva di sangue di volume significativo (ad es. >500 ml) entro 60 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio; >1 unità di plasma entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
17. Evidenza di infezione attiva clinicamente rilevante che interferirebbe con la conduzione dello studio o la sua interpretazione
18. Anamnesi di assunzione regolare di alcol >10 drink standard a settimana di alcol per le femmine e >15 drink standard a settimana per i maschi (una unità è definita come 10 g di alcol) entro 3 mesi dalla visita di screening
19. L'uso di farmaci proibiti, inclusi farmaci da prescrizione, da banco (OTC), farmaci a base di erbe, induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) o trasportatori di farmaci (incluso P-gp) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio è esclusa, a meno che non sia stata preventivamente approvata dal Medical Monitor dello Sponsor. NOTA: l'uso cronico di farmaci è consentito purché siano necessari dal punto di vista medico, ritenuti accettabili dal ricercatore principale e dal monitor medico e non farmaci proibiti (vedere Sezione 5.12)
20. Ipersensibilità ai principi attivi (inclusa l'allergia al sulfamidico) o ad uno qualsiasi degli eccipienti di AL-335, Odalasvir (ODV) o SMV
21. Evidenza su ecografia epatica recente (entro 6 mesi) di massa o lesione epatica relativa alla malignità (solo partecipanti con cirrosi)