泛 FGFR 激酶抑制剂 BGJ398 和联合化疗治疗未经治疗的转移性胰腺癌患者

纳入标准：

• Ib 期：经组织学或细胞学证实的胰腺、结肠或直肠腺癌，其疾病处于晚期（定义为无法通过手术治愈）或转移，其中使用氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的联合治疗是合理的选择
• 所有患者必须同意提供存档肿瘤样本；无法获得可评估的肿瘤样本并不会将患者排除在研究之外
• II期：经组织学或细胞学证实为转移性胰腺导管腺癌且未接受过晚期或转移性疾病全身化疗的患者；将组织病理学数据与临床和影像学数据相结合，做出转移性胰腺癌的明确诊断
• II期：最初的20名患者必须有可评估的基线肿瘤样本；可评估样本定义为通过核心活组织检查或手术切除获得的样本，并可修改为组织学分析；通过细针穿刺活检获得的样本不被认为是可评估的；没有可评估的存档肿瘤样本的患者必须在开始研究治疗之前同意接受肿瘤核心活检，并且同意接受基线肿瘤活检的患者将有资格接受研究治疗，无论获得的样本是否可评估
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• Ib 期：根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准具有可评估的疾病
• II 期：除原发性胰腺肿瘤外，至少有 1 个转移性病灶可根据 RECIST 1.1 标准进行评估；先前照射过的病变不被认为是可评估的
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500 个细胞/mm^3（国际单位制 [SI] 单位 1.5 x 10^9/L）
• 血小板 >= 100,000 个细胞/mm^3（SI 单位 100 x 10^9/L）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（SI 单位 90 g/L）
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) =< 3 x ULN；在已知肝脏受累的患者中，允许 AST 和 ALT =< 5 x ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或根据 Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率 >= 60 mL/min
• 国际标准化比值 (INR) =< 1.5
• 无机磷 =< ULN
• 离子钙 =< ULN
• 吞咽和保留口服药物的能力
• 参与者或法定代表必须了解本研究的研究性质，并在接受任何研究相关程序之前签署独立伦理委员会/机构审查委员会批准的书面知情同意书

排除标准：

• II期：转移性疾病复发的患者=<6个月完成根治性手术切除后的辅助化疗不符合资格；辅助化疗完成后 6 个月以上复发转移性疾病的患者符合条件
• II 期：先前因转移性或晚期胰腺癌接受过全身化疗的患者不符合条件
• II 期：除充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌外，在过去 3 年内诊断出任何第二种恶性肿瘤
• 研究治疗开始前 4 周内有临床显着腹水需要穿刺 2 次或更多次的患者
• 已知对 BGJ398、氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康或任何赋形剂过敏
• 纯合UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族，多肽A1（UGT1A1）*28（即7个TA重复）基因等位基因； UGT1A1 测试应根据当地机构惯例进行
• 姑息性放射治疗（例如，疼痛控制、有骨折风险的骨病变）完成 =< 开始研究治疗的 2 周；如果姑息性放疗在研究治疗开始后 > 2 周内完成并且已从放疗毒性中恢复，则患者符合条件
• 研究治疗开始后 2 周内肺栓塞或深静脉系统血栓形成（深静脉血栓形成 [DVT]）；有血栓栓塞性疾病史的患者在研究治疗开始前至少 2 周内使用低分子量 (LMW) 肝素进行抗凝治疗，病情稳定；研究治疗开始时不允许使用华法林（或衍生物）
• 已知有症状的脑转移患者需要类固醇和/或抗癫痫治疗；先前诊断出脑转移的患者符合资格，前提是他们已经完成治疗，并且在研究治疗开始前已经从放射治疗或手术的急性影响中恢复过来，并且已经停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 4 周，并且在神经学上是稳定的;软脑膜受累的患者被排除在外
• 角膜或视网膜疾病/角膜病变的当前证据，包括但不限于大疱性/带状角膜病变、角膜擦伤、炎症/溃疡、角膜结膜炎，经眼科检查证实
• 既往 FGFR 抑制剂治疗

• 历史或当前证据：

  • 组织钙化，包括但不限于软组织、肾脏、肠道、心肌和肺，淋巴结钙化和无症状冠状动脉钙化除外
  • 钙/磷酸盐稳态的内分泌改变，例如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解、肿瘤钙质沉着等

• 目前正在接受或消费的患者

  • 已知为细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 的强诱导剂或抑制剂的药物 =< 开始研究治疗的 14 天

    • 已知有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速风险的药物 =< 研究治疗开始前 7 天

  • 胺碘酮 =< 研究治疗开始前 180 天
  • 葡萄柚、葡萄柚汁、石榴、杨桃、塞维利亚橙子或制品 =< 研究治疗开始前 7 天
  • 华法林（或衍生物）

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于，

  • 持续或活动性感染
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况

  • 具有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

    • 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会等级 >= 2），左心室射血分数 (LVEF) < 50%，通过多门采集扫描 (MUGA) 扫描或超声心动图确定
    • 不受控制的高血压（定义为收缩压 [BP] >= 160 mmHg 或舒张压 >= 100 mmHg，尽管使用了最大的抗高血压药物：请参阅世界卫生组织 [WHO]-国际高血压学会 [ISH] 指南）
    • 有临床意义的室性心律失常、心房颤动、静息性心动过缓或传导异常的病史或存在
    • 开始研究治疗前 3 个月内出现不稳定型心绞痛或急性心肌梗塞
    • 使用 Fredericia 公式 (QTcF) 校正 QT > 450 毫秒（男性）； > 470 毫秒（女性）
    • 先天性长 QT 综合征史
• 已知（既往）阳性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学、活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染
• 大手术（例如 胸腔内、腹腔内或盆腔内），开放活检或重大外伤 =< 4 周和小手术（包括经皮活检、放置血管通路装置、腹腔镜检查 +/- 活检）=< 开始前 1 周研究治疗；在开始研究治疗前 1 周以上接受过小手术并已从此类手术的副作用中恢复的患者符合条件
• 不愿意或不能遵守协议要求
• 研究者认为参与者不适合接受研究药物的任何情况
• 在入组前 30 天内收到调查代理人
• 孕妇或哺乳期妇女；妊娠试验（血清或尿液）阴性 =< 开始研究治疗前 3 天

• 有生育能力的女性（定义为生理上能够怀孕的所有女性），除非她们在研究治疗期间和研究治疗停止后的 3 个月内使用高效避孕方法；高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术；在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）；对于研究中的女性患者，输精管结扎的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣

  • 以下组合（a+b 或 a+c，或 b+c）：

    • 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率 < 1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕
    • 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。
    • 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂；不允许将口服避孕药 (OC)、注射或植入激素方法作为唯一的避孕方法
• 允许绝经后妇女参加本研究；如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术；在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力
• 性活跃的男性，除非他们在研究治疗的最后一次给药期间和最后一次给药后的 3 个月内在性交时使用避孕套，并且不应在此期间生育孩子；输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物