Pan FGFR kinasehæmmer BGJ398 og kombinationskemoterapi til behandling af patienter med ubehandlet metastatisk bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Fase Ib: Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i bugspytkirtlen, tyktarmen eller endetarmen, hvilken sygdom er fremskreden (defineret som ikke kirurgisk helbredelig) eller metastatisk, hvor kombinationsbehandling med fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan er en rationel mulighed
• Alle patienter skal give samtykke til at give arkiverede tumorprøver; manglende tilgængelighed af evaluerbare tumorprøver udelukker ikke patienten fra undersøgelsen
• Fase II: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk pancreas duktalt adenokarcinom, som ikke har modtaget systemisk kemoterapi for fremskreden eller metastatisk sygdom; den endelige diagnose af metastatisk bugspytkirteladenokarcinom vil blive stillet ved at integrere de histopatologiske data i sammenhæng med de kliniske og radiografiske data
• Fase II: De første 20 patienter skal have evaluerbare baseline tumorprøver; evaluerbare prøver er defineret som dem, der er opnået ved kernebiopsi eller kirurgisk resektion og kan ændres til histologisk analyse; prøver opnået ved finnålsaspirationsbiopsi anses ikke for evaluerbare; Patienter, der ikke har evaluerbare arkivtumorprøver, skal give samtykke til en tumorkernebiopsi før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og patienter, der giver samtykke til baseline-tumorbiopsien, vil være berettiget til at modtage undersøgelsesbehandling, uanset om de opnåede prøver er evaluerbare
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 1
• Fase Ib: Har evaluerbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 kriterier
• Fase II: Har mindst 1 metastatisk læsion ud over den primære bugspytkirteltumor, som er evaluerbar i henhold til RECIST 1.1-kriterier; læsioner, der tidligere er bestrålet, anses ikke for evaluerbare
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500 celler/mm^3 (International System of Units [SI] enheder 1,5 x 10^9/L)
• Blodplader >= 100.000 celler/mm^3 (SI-enheder 100 x 10^9/L)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (SI-enheder 90 g/L)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) =< 3 x ULN; hos patienter med kendt leverpåvirkning er ASAT og ALAT =< 5 x ULN tilladt
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance >= 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligningen
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5
• Uorganisk fosfor =< ULN
• Ioniseret calcium =< ULN
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Deltageren eller den juridiske repræsentant skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionel vurderingsudvalg godkendt skriftligt informeret samtykkeformular, før de modtager en undersøgelsesrelateret procedure

Ekskluderingskriterier:

• Fase II: Patient, der gentager sig med metastatisk sygdom =< 6 måneder efter afsluttet adjuverende kemoterapi efter kurativ kirurgisk resektion er ikke kvalificeret; patienter, der gentager sig med metastatisk sygdom > 6 måneder efter afslutning af adjuverende kemoterapi, er kvalificerede
• Fase II: Patienter, der tidligere har modtaget systemisk kemoterapi for metastatisk eller fremskreden pancreas-adenokarcinom, er ikke kvalificerede
• Fase II: Diagnose af enhver anden malignitet inden for de sidste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller pladecellehudcarcinom eller in-situ cervikal carcinom
• Patienter med klinisk signifikant ascites, der kræver paracentese ved 2 eller flere lejligheder inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Kendt overfølsomhed over for BGJ398, fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan eller over for et eller flere af hjælpestofferne
• Homozygot UDP glucuronosyltransferase 1-familie, polypeptid A1 (UGT1A1)*28 (dvs. 7 TA-gentagelser) gen-alleler; UGT1A1-testen skal udføres i henhold til lokal institutionel praksis
• Palliativ strålebehandling (f.eks. smertekontrol, knoglelæsioner med risiko for fraktur) afsluttet =< 2 uger efter start af undersøgelsesbehandling; patienten vil være berettiget, hvis palliativ strålebehandling er afsluttet > 2 uger fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen og er kommet sig efter stråleterapitoksicitet
• Lungeemboli eller trombose af det dybe venøse system (dyb venetrombose [DVT]) inden for 2 uger efter start af undersøgelsesbehandling; patienter, som har haft en tromboembolisk sygdom i anamnesen, skal være stabile på terapeutisk antikoagulering ved brug af lavmolekylært heparin (LMW) i mindst 2 uger før starten af ​​studiebehandlingen; brug af warfarin (eller derivater) er ikke tilladt ved starten af ​​studiebehandlingen
• Patienter med kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider og/eller antiepileptisk behandling; patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabil; patienter med leptomeningeal involvering er udelukket
• Aktuelt bevis på hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati, herunder men ikke begrænset til bulløs/båndkeratopati, hornhindeafskrabning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivitis, bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse
• Tidligere FGFR-hæmmerbehandling

• Historie eller nuværende bevis for:

  • Vævsforkalkning, herunder, men ikke begrænset til, blødt væv, nyrer, tarme, myokardium og lunger med undtagelse af forkalkede lymfeknuder og asymptomatisk koronar forkalkning
  • Endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase, f.eks. parathyreoidealidelser, historie med parathyreoidektomi, tumorlyse, tumoral calcinose osv.

• Patienter, der i øjeblikket modtager eller indtager

  • Medicin, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) =< 14 dage efter start af undersøgelsesbehandling

    • Medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes =< 7 dage før start af undersøgelsesbehandling

  • Amiodaron =< 180 dage før start af undersøgelsesbehandling
  • Grapefrugt, grapefrugtjuice, granatæbler, stjernefrugter, Sevilla-appelsiner eller produkter =< 7 dage før start af studiebehandling
  • Warfarin (eller derivater)

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til,

  • Igangværende eller aktiv infektion
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav

  • Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

    • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association grad >= 2), venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multi gated acquisition scan (MUGA) scanning eller ekkokardiogram
    • Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk [BP] >= 160 mmHg ELLER diastolisk BP >= 100 mmHg på trods af maksimal antihypertensiv medicin: se retningslinjer fra Verdenssundhedsorganisationen [WHO]-International Society of Hypertension [ISH])
    • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante ventrikulære arytmier, atrieflimren, hvilebradykardi eller ledningsabnormitet
    • Ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt < 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling
    • Korrigeret QT ved hjælp af Fredericias formel (QTcF) > 450 msek (mænd); > 470 msek (hun)
    • Anamnese med medfødt langt QT-syndrom
• Kendt (historisk) positiv human immundefekt virus (HIV) serologi, aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C infektion
• Større operation (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken), åben biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 4 uger og mindre procedurer (inklusive perkutane biopsier, placering af vaskulær adgangsanordning, laparoskopi +/- biopsi) =< 1 uge før start studiebehandling; patienter, der har gennemgået mindre procedurer > 1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure, er berettigede
• Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav
• Enhver tilstand, der efter investigators mening anser deltageren for at være en uegnet kandidat til at modtage undersøgelseslægemidlet
• Modtog en undersøgelsesagent inden for 30 dage før tilmelding
• Gravide eller ammende kvinder; en negativ graviditetstest (serum eller urin) =< 3 dage før start af undersøgelsesbehandling

• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide), medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter seponeringen af ​​undersøgelsesbehandlingen; højeffektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil); periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening); for kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient

  • Kombination af følgende (a+b eller a+c, eller b+c):

    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention
    • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS).
    • Barrieremetoder til prævention: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille; orale præventionsmidler (OC), injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt som den eneste præventionsmetode
• Postmenopausale kvinder får lov til at deltage i denne undersøgelse; kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje under og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, og de bør ikke få et barn i denne periode; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske