未治療の転移性膵臓癌患者の治療における汎 FGFR キナーゼ阻害剤 BGJ398 と併用化学療法

包含基準:

• 第 Ib 相：組織学的または細胞学的に確認された膵臓、結腸または直腸の腺癌で、疾患が進行している（外科的に治癒できないと定義されている）または転移性であり、フルオロウラシル、オキサリプラチンおよびイリノテカンを使用した併用療法が合理的な選択肢である
• すべての患者は、アーカイブ腫瘍サンプルを提供することに同意する必要があります。評価可能な腫瘍サンプルが入手できないからといって、患者が研究から除外されるわけではない
• 第 II 相：組織学的または細胞学的に確認された転移性膵管腺癌の患者で、進行性または転移性疾患に対する全身化学療法を受けていない患者。転移性膵臓腺癌の確定診断は、病理組織学的データを臨床データと放射線写真データのコンテキスト内で統合することによって行われます。
• フェーズ II: 最初の 20 人の患者には、評価可能なベースライン腫瘍サンプルが必要です。評価可能なサンプルは、コア生検または外科的切除によって得られ、組織学的分析に修正可能なものとして定義されます。細針吸引生検によって得られたサンプルは評価可能とは見なされません。 -評価可能なアーカイブ腫瘍サンプルを持っていない患者は、研究治療を開始する前に腫瘍コア生検に同意する必要があり、ベースライン腫瘍生検に同意した患者は、取得したサンプルが評価可能かどうかに関係なく、研究治療を受ける資格があります
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが=<1
• フェーズ Ib: 固形腫瘍の応答評価基準 (RECIST) 1.1 基準に従って評価可能な疾患を有する
• フェーズ II: RECIST 1.1 基準に従って評価可能な、原発性膵臓腫瘍以外の転移病変が少なくとも 1 つある;以前に照射された病変は評価可能とは見なされません
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500 細胞/mm^3 (国際単位系 [SI] 単位 1.5 x 10^9/L)
• 血小板 >= 100,000 細胞/mm^3 (SI 単位 100 x 10^9/L)
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL (SI 単位 90 g/L)
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）=<3 x ULN;既知の肝障害のある患者では、AST および ALT =< 5 x ULN が許可されます
• -血清クレアチニン=<1.5 x ULNまたは推定クレアチニンクリアランス>= Cockcroft-Gault方程式による60 mL /分
• 国際正規化比率 (INR) =< 1.5
• 無機リン =< ULN
• イオン化カルシウム =< ULN
• 経口薬を飲み込み保持する能力
• 参加者または法定代理人は、この研究の調査的性質を理解し、研究関連の手順を受ける前に、独立倫理委員会/治験審査委員会が承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります

除外基準:

• 第 II 相：転移性疾患で再発した患者 = 根治目的の外科的切除後に補助化学療法を完了してから 6 か月未満の患者は適格ではありません。 -補助化学療法の完了後6か月を超えて転移性疾患を再発した患者は適格です
• 第II相：以前に転移性または進行性膵臓腺癌に対して全身化学療法を受けた患者は適格ではありません
• 第II相：適切に治療された基底細胞癌、または扁平上皮皮膚癌または上皮内子宮頸癌を除く、過去3年以内の2番目の悪性腫瘍の診断
• -臨床的に重要な腹水の患者 研究治療開始前の4週間以内に2回以上の穿刺を必要とする患者
• -BGJ398、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカンまたは賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症
• ホモ接合 UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ 1 ファミリー、ポリペプチド A1 (UGT1A1)*28 (すなわち 7 TA リピート) 遺伝子対立遺伝子。 UGT1A1 テストは、現地の機関の慣行に従って実施する必要があります。
• 緩和放射線治療（例：疼痛管理、骨折のリスクがある骨病変）が完了 = < 試験治療開始から 2 週間。 -患者は、緩和放射線療法が試験治療の開始から2週間以上完了し、放射線療法の毒性から回復した場合に適格となります
• -深部静脈系の肺塞栓または血栓症（深部静脈血栓症[DVT]） 研究治療の開始から2週間以内;血栓塞栓性疾患の既往歴のある患者は、低分子量（LMW）ヘパリンを使用した治療的抗凝固療法で、試験治療開始前の少なくとも 2 週間は安定している必要があります。 -研究治療の開始時にワルファリン（または誘導体）の使用は許可されていません
• -ステロイドおよび/または抗てんかん療法を必要とする既知の症候性脳転移のある患者; -以前に脳転移と診断された患者は、治療を完了し、研究治療の開始前に放射線療法または手術の急性効果から回復し、これらの転移に対するコルチコステロイド治療を少なくとも4週間中止し、神経学的に安定;軟髄膜病変のある患者は除外されます
• -角膜または網膜の障害/角膜症の現在の証拠には、水疱/バンド角膜症、角膜摩耗、炎症/潰瘍、角結膜炎が含まれますが、これらに限定されません。眼科検査によって確認されます
• -以前のFGFR阻害剤療法

• 以下の履歴または現在の証拠:

  • 軟部組織、腎臓、腸、心筋、および肺を含むがこれらに限定されない組織の石灰化。ただし、石灰化したリンパ節および無症候性の冠状動脈の石灰化は除く。
  • カルシウム/リン酸ホメオスタシスの内分泌変化、例えば、副甲状腺障害、副甲状腺摘出術の病歴、腫瘍溶解、腫瘍石灰化症など

• 現在摂取中または摂取中の患者

  • -シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）の強力な誘導剤または阻害剤として知られている薬物 = < 研究開始から14日

    • QT 間隔を延長する、または Torsades de Pointes を誘発する既知のリスクがある薬物療法 = < 試験治療開始の 7 日前

  • -アミオダロン= <研究開始の180日前 治療
  • グレープフルーツ、グレープフルーツ ジュース、ザクロ、スター フルーツ、セビリア オレンジまたは製品 = < 試験治療開始の 7 日前
  • ワルファリン（または誘導体）

• 以下を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患、

  • 進行中または活動中の感染
  • 研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況

  • -次のいずれかを含む臨床的に重要な心疾患：

    • -治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード> = 2）、マルチゲート取得スキャン（MUGA）スキャンまたは心エコー図で決定された左室駆出率（LVEF）<50％
    • -制御されていない高血圧（収縮期血圧 [BP] >= 160 mmHg または拡張期血圧 >= 100 mmHg として定義）
    • -臨床的に重要な心室性不整脈、心房細動、安静時徐脈、または伝導異常の病歴または存在
    • -不安定狭心症または急性心筋梗塞が治験開始の3か月前未満
    • フレデリシアの式 (QTcF) > 450 ミリ秒 (男性) を使用して修正された QT。 > 470 ミリ秒 (女性)
    • 先天性QT延長症候群の病歴
• -既知の（歴史的）陽性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清学、活動性B型肝炎、または活動性C型肝炎感染
• 大手術（例： 胸腔内、腹腔内または骨盤内）、開放生検または重大な外傷性損傷 = < 4 週間および軽微な処置（経皮生検、血管アクセス装置の配置、腹腔鏡検査 +/- 生検を含む） = < 開始前の 1 週間研究治療; -研究治療を開始する1週間以上前にマイナーな手順があり、そのような手順の副作用から回復した患者は適格です
• プロトコル要件に従うことを望まない、または従うことができない
• -治験責任医師の意見では、参加者が治験薬を受け取るのに不適切な候補であるとみなされる状態
• -登録前30日以内に治験薬を受け取った
• 妊娠中または授乳中の女性; -陰性の妊娠検査（血清または尿）= <研究開始の3日前 治療

• -出産の可能性のある女性（生理学的に妊娠できるすべての女性として定義されます）研究治療中および研究治療の中止後3か月間、非常に効果的な避妊方法を使用していない場合;非常に効果的な避妊法には次のものがあります。

  • 完全な禁酒（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）;定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮;卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合のみ
  • 男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）;研究中の女性患者の場合、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければなりません

  • 以下の組み合わせ (a+b または a+c または b+c):

    • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法（失敗率<1％）、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法
    • 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。
    • バリア避妊法：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を備えたコンドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールトキャップ）;経口避妊薬（OC）、注射または埋め込みホルモン法は、唯一の避妊法として許可されていません
• 閉経後の女性はこの研究に参加できます。女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた;卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は妊娠の可能性がないと見なされます。
• -性交中にコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性 研究治療の最後の投与中および投与後3か月間、この期間に子供をもうけるべきではありません;精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります