Pan FGFR kinasehemmer BGJ398 og kombinasjonskjemoterapi ved behandling av pasienter med ubehandlet metastatisk bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Fase Ib: Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i bukspyttkjertelen, tykktarmen eller endetarmen, hvilken sykdom er fremskreden (definert som ikke kirurgisk kurerbar) eller metastatisk hvor kombinasjonsbehandling med fluorouracil, oksaliplatin og irinotekan er et rasjonelt alternativ
• Alle pasienter må samtykke til å gi arkiverte tumorprøver; manglende tilgjengelighet av evaluerbare tumorprøver utelukker ikke pasienten fra studien
• Fase II: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk pankreas duktalt adenokarsinom som ikke har fått systemisk kjemoterapi for avansert eller metastatisk sykdom; den definitive diagnosen metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen vil bli stilt ved å integrere de histopatologiske dataene i sammenheng med de kliniske og radiografiske dataene
• Fase II: De første 20 pasientene må ha evaluerbare baseline tumorprøver; evaluerbare prøver er definert som de som er oppnådd ved kjernebiopsi eller kirurgisk reseksjon og kan endres til histologisk analyse; prøver oppnådd ved finnålsaspirasjonsbiopsi anses ikke som evaluerbare; Pasienter som ikke har evaluerbare arkivsvulstprøver må samtykke til en tumorkjernebiopsi før studiebehandlingen starter, og pasienter som samtykker til baseline-tumorbiopsien vil være kvalifisert til å motta studiebehandling uavhengig av om prøvene er evaluerbare
• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 1
• Fase Ib: Har evaluerbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 kriterier
• Fase II: Har minst 1 metastatisk lesjon annet enn den primære bukspyttkjertelsvulsten som er evaluerbar i henhold til RECIST 1.1-kriterier; tidligere bestrålede lesjoner anses ikke som evaluerbare
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 celler/mm^3 (International System of Units [SI] enheter 1,5 x 10^9/L)
• Blodplater >= 100 000 celler/mm^3 (SI-enheter 100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (SI-enheter 90 g/L)
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) =< 3 x ULN; hos pasienter med kjent leverpåvirkning er ASAT og ALAT =< 5 x ULN tillatt
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller estimert kreatininclearance >= 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligningen
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5
• Uorganisk fosfor =< ULN
• Ionisert kalsium =< ULN
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Deltaker eller juridisk representant må forstå den undersøkende karakteren av denne studien og signere en uavhengig etisk komité/institusjonell vurderingskomité godkjent skriftlig informert samtykkeskjema før de mottar en studierelatert prosedyre

Ekskluderingskriterier:

• Fase II: Pasient som gjentar seg med metastatisk sykdom =< 6 måneder med fullført adjuvant kjemoterapi etter kurativ siktet kirurgisk reseksjon er ikke kvalifisert; Pasienter som kommer tilbake med metastatisk sykdom > 6 måneder etter fullført adjuvant kjemoterapi er kvalifisert
• Fase II: Pasienter som tidligere har mottatt systemisk kjemoterapi for metastatisk eller avansert adenokarsinom i bukspyttkjertelen er ikke kvalifisert
• Fase II: Diagnostisering av andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, eller plateepitelhudkarsinom eller in-situ cervikal karsinom
• Pasienter med klinisk signifikant ascites som krever paracentese ved 2 eller flere anledninger innen 4 uker før start av studiebehandling
• Kjent overfølsomhet overfor BGJ398, fluorouracil, oxaliplatin, irinotekan eller overfor noen av hjelpestoffene
• Homozygot UDP glukuronosyltransferase 1 familie, polypeptid A1 (UGT1A1)*28 (dvs. 7 TA-repetisjoner) genalleler; UGT1A1-testen bør utføres i henhold til lokal institusjonspraksis
• Palliativ strålebehandling (f.eks. smertekontroll, beinlesjoner med risiko for brudd) fullført =< 2 uker etter start av studiebehandling; Pasienten vil være kvalifisert hvis palliativ strålebehandling er fullført > 2 uker fra starten av studiebehandlingen og har kommet seg etter stråleterapitoksisitet
• Lungeemboli eller trombose av det dype venesystemet (dyp venetrombose [DVT]) innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling; pasienter som har hatt tromboembolisk sykdom i anamnesen bør være stabile på terapeutisk antikoagulasjon ved bruk av lavmolekylært heparin (LMW) i minst 2 uker før studiebehandlingen starter; bruk av warfarin (eller derivater) er ikke tillatt ved oppstart av studiebehandling
• Pasienter med kjente symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider og/eller antiepileptisk behandling; Pasienter med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studiebehandlingen starter, og har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 4 uker og er nevrologisk stabil; pasienter med leptomeningeal involvering er ekskludert
• Aktuelle bevis på hornhinne- eller netthinnelidelse/keratopati inkludert, men ikke begrenset til bulløs/båndkeratopati, hornhinneslitasje, betennelse/ulcerasjon, keratokonjunktivitt, bekreftet ved oftalmologisk undersøkelse
• Tidligere FGFR-hemmerbehandling

• Historie eller nåværende bevis på:

  • Vevsforkalkning inkludert, men ikke begrenset til, bløtvev, nyrer, tarmer, myokard og lunge med unntak av forkalkede lymfeknuter og asymptomatisk koronar forkalkning
  • Endokrine endringer av kalsium/fosfat-homeostase, f.eks. parathyreoideaforstyrrelser, historie med paratyreoidektomi, tumorlyse, tumorkalsinose osv.

• Pasienter som for tiden mottar eller bruker

  • Medisiner som er kjente sterke induktorer eller hemmere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) =< 14 dager etter start av studiebehandling

    • Medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes =< 7 dager før start av studiebehandling

  • Amiodaron =< 180 dager før start av studiebehandling
  • Grapefrukt, grapefruktjuice, granatepler, stjernefrukter, Sevilla-appelsiner eller produkter =< 7 dager før studiestart
  • Warfarin (eller derivater)

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til,

  • Pågående eller aktiv infeksjon
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav

  • Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert noen av følgende:

    • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association grad >= 2), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved multi gated acquisition scan (MUGA) skanning eller ekkokardiogram
    • Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk [BP] >= 160 mmHg ELLER diastolisk blodtrykk >= 100 mmHg til tross for maksimale antihypertensive medisiner: se retningslinjer fra Verdens helseorganisasjon [WHO]-International Society of Hypertension [ISH])
    • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante ventrikulære arytmier, atrieflimmer, hvilebradykardi eller ledningsavvik
    • Ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt < 3 måneder før oppstart av studiebehandling
    • Korrigert QT ved å bruke Fredericias formel (QTcF) > 450 msek (hanner); > 470 msek (kvinner)
    • Historie med medfødt lang QT-syndrom
• Kjent (historisk) positiv humant immunsviktvirus (HIV) serologi, aktiv hepatitt B eller aktiv hepatitt C-infeksjon
• Større kirurgi (f.eks. intrathorax, intraabdominal eller intrabekken), åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 4 uker og mindre prosedyrer (inkludert perkutane biopsier, plassering av vaskulær tilgangsanordning, laparoskopi +/- biopsi) =< 1 uke før start studiebehandling; Pasienter som har mindre prosedyre(r) > 1 uke før start av studiebehandling og har kommet seg etter bivirkninger av slik prosedyre er kvalifisert
• Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening anser deltakeren som en uegnet kandidat til å motta studiemedisin
• Mottok en undersøkelsesagent innen 30 dager før påmelding
• Gravide eller ammende kvinner; en negativ graviditetstest (serum eller urin) =< 3 dager før start av studiebehandling

• Kvinner i fertil alder (definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide) med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under studiebehandling og i 3 måneder etter seponering av studiebehandling; svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget); periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening); for kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten

  • Kombinasjon av følgende (a+b eller a+c, eller b+c):

    • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
    • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
    • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille; orale prevensjonsmidler (OC), injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt som eneste prevensjonsmetode
• Postmenopausale kvinner får delta i denne studien; kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie under og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen og bør ikke ha barn i denne perioden; Det kreves at kondom også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske