Inhibitor kinázy Pan FGFR BGJ398 a kombinovaná chemoterapie v léčbě pacientů s neléčeným metastatickým karcinomem pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Fáze Ib: Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom slinivky břišní, tlustého střeva nebo rekta, jehož onemocnění je pokročilé (definované jako nechirurgicky léčitelné) nebo metastatické, u něhož je racionální možností kombinovaná léčba pomocí fluorouracilu, oxaliplatiny a irinotekanu
• Všichni pacienti musí souhlasit s poskytnutím archivních vzorků nádorů; nedostupnost hodnotitelných vzorků nádoru nevylučuje pacienta ze studie
• Fáze II: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu, kteří nedostávali systémovou chemoterapii pro pokročilé nebo metastatické onemocnění; definitivní diagnóza metastatického adenokarcinomu pankreatu bude provedena integrací histopatologických dat do kontextu klinických a radiografických dat
• Fáze II: Počátečních 20 pacientů musí mít vyhodnotitelné základní vzorky nádoru; hodnotitelné vzorky jsou definovány jako vzorky získané základní biopsií nebo chirurgickou resekcí a lze je upravit na histologickou analýzu; vzorky získané aspirační biopsií tenkou jehlou se nepovažují za hodnotitelné; pacienti, kteří nemají vyhodnotitelné archivní vzorky nádoru, musí před zahájením studijní léčby souhlasit s biopsií jádra nádoru a pacienti, kteří souhlasí se základní biopsií nádoru, budou způsobilí pro léčbu studie bez ohledu na to, zda jsou získané vzorky hodnotitelné
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Fáze Ib: Mít vyhodnotitelné onemocnění podle kritérií Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Fáze II: Mít alespoň 1 metastatickou lézi jinou než primární nádor pankreatu, která je hodnotitelná podle kritérií RECIST 1.1; léze dříve ozářené se nepovažují za hodnotitelné
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 buněk/mm^3 (Mezinárodní systém jednotek [SI] jednotek 1,5 x 10^9/L)
• Krevní destičky >= 100 000 buněk/mm^3 (jednotky SI 100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (jednotky SI 90 g/l)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 3 x ULN; u pacientů se známým postižením jater jsou povoleny AST a ALT =< 5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu >= 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5
• Anorganický fosfor =< ULN
• Ionizovaný vápník =< ULN
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Účastník nebo zákonný zástupce musí rozumět vyšetřovací povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem, než obdrží jakýkoli postup související se studií.

Kritéria vyloučení:

• Fáze II: Pacient s recidivou s metastatickým onemocněním = < 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie po chirurgické resekci s kurativním záměrem není způsobilý; vhodní jsou pacienti, kteří se recidivují s metastatickým onemocněním > 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie
• Fáze II: Pacienti, kteří dříve dostávali systémovou chemoterapii pro metastatický nebo pokročilý adenokarcinom pankreatu, nejsou způsobilí
• Fáze II: Diagnóza jakékoli druhé malignity během posledních 3 let s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku
• Pacienti s klinicky významným ascitem vyžadujícím paracentézu 2 nebo vícekrát během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Známá přecitlivělost na BGJ398, fluorouracil, oxaliplatinu, irinotekan nebo na kteroukoli pomocnou látku
• alely genu homozygotní UDP glukuronosyltransferázy 1, polypeptid A1 (UGT1A1)*28 (tj. 7 repetic TA); test UGT1A1 by měl být proveden podle místní institucionální praxe
• Dokončená paliativní radiační léčba (např. kontrola bolesti, kostní léze s rizikem zlomeniny) = < 2 týdny od zahájení studijní léčby; pacient bude způsobilý, pokud bude paliativní radioterapie dokončena > 2 týdny od zahájení studijní léčby a zotaví se z toxicity radioterapie
• Plicní embolie nebo trombóza hlubokého žilního systému (hluboká žilní trombóza [DVT]) do 2 týdnů od zahájení studijní léčby; pacienti, kteří měli v anamnéze tromboembolické onemocnění, by měli být stabilní na terapeutické antikoagulaci s použitím nízkomolekulárního (LMW) heparinu po dobu nejméně 2 týdnů před zahájením studijní léčby; užívání warfarinu (nebo jeho derivátů) není povoleno na začátku studijní léčby
• Pacienti se známými symptomatickými mozkovými metastázami vyžadujícími steroidy a/nebo antiepileptiku; pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zahájením studijní léčby a přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky postiženi stabilní; pacienti s leptomeningeálním postižením jsou vyloučeni
• Současné důkazy o poruchách/keratopatii rohovky nebo sítnice včetně, ale bez omezení, bulózní/pásové keratopatie, abraze rohovky, zánětu/ulcerace, keratokonjunktivitidy, potvrzené oftalmologickým vyšetřením
• Předchozí léčba inhibitory FGFR

• Historie nebo současné důkazy:

  • Kalcifikace tkání včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střev, myokardu a plic s výjimkou kalcifikovaných lymfatických uzlin a asymptomatické koronární kalcifikace
  • Endokrinní změny homeostázy vápníku/fosfátu, např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomie v anamnéze, nádorová lýza, nádorová kalcinóza atd.

• Pacienti, kteří právě dostávají nebo konzumují

  • Léky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4) =< 14 dní od zahájení studijní léčby

    • Léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes =< 7 dní před zahájením studijní léčby

  • Amiodaron = < 180 dní před zahájením studijní léčby
  • Grapefruit, grapefruitový džus, granátová jablka, hvězdicové plody, sevillské pomeranče nebo produkty =< 7 dní před zahájením studijní léčby
  • Warfarin (nebo deriváty)

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení,

  • Probíhající nebo aktivní infekce
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků

  • Klinicky významné srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

    • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem multi gated Acquisition scan (MUGA) nebo echokardiogramem
    • Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [BP] >= 160 mmHg NEBO diastolický TK >= 100 mmHg navzdory maximálním antihypertenzním lékům: viz pokyny Světové zdravotnické organizace [WHO]-International Society of Hypertension [ISH])
    • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných ventrikulárních arytmií, fibrilace síní, klidové bradykardie nebo poruchy vedení
    • Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu < 3 měsíce před zahájením studijní léčby
    • Korigovaný QT pomocí Fredericiina vzorce (QTcF) > 450 ms (muži); > 470 ms (ženy)
    • Vrozený syndrom dlouhého QT v anamnéze
• Známá (historická) pozitivní sérologie viru lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitida B nebo aktivní infekce hepatitidy C
• Velký chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, nitrobřišní nebo intrapánevní), otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění =< 4 týdny a drobné výkony (včetně perkutánních biopsií, umístění zařízení pro cévní vstup, laparoskopie +/- biopsie) =< 1 týden před zahájením léčby studijní léčba; pacienti, kteří podstoupili menší zákrok(y) > 1 týden před zahájením studijní léčby a zotavili se z vedlejších účinků takového zákroku, jsou způsobilí
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího považuje účastníka za nevhodného kandidáta pro podání studovaného léku
• Obdrželi jsme vyšetřovacího agenta do 30 dnů před registrací
• Těhotné nebo kojící ženy; negativní těhotenský test (sérum nebo moč) =< 3 dny před zahájením studijní léčby

• Ženy ve fertilním věku (definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět), pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během studijní léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu); periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem); pro pacientky ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

  • Kombinace následujících (a+b nebo a+c, nebo b+c):

    • Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem; perorální antikoncepce (OC), injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny jako jediná metoda antikoncepce
• Ženy po menopauze se mohou této studie zúčastnit; ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• sexuálně aktivní muži, pokud během pohlavního styku během a 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby nepoužívají kondom, a neměli by v tomto období zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou