Pan FGFR kinashämmare BGJ398 och kombinationskemoterapi vid behandling av patienter med obehandlad metastaserad pankreascancer

Inklusionskriterier:

• Fas Ib: Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i bukspottkörteln, tjocktarmen eller ändtarmen, vilken sjukdom är avancerad (definierad som inte kirurgiskt botad) eller metastaserad där kombinationsbehandling med fluorouracil, oxaliplatin och irinotekan är ett rationellt alternativ
• Alla patienter måste samtycka till att tillhandahålla arkiverade tumörprover; avsaknad av evaluerbara tumörprover utesluter inte patienten från studien
• Fas II: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande duktalt adenokarcinom i pankreas som inte har fått systemisk kemoterapi för avancerad eller metastaserad sjukdom; den definitiva diagnosen av metastaserande pankreasadenokarcinom kommer att göras genom att integrera histopatologiska data inom ramen för de kliniska och radiografiska data
• Fas II: De första 20 patienterna måste ha utvärderbara tumörprover vid baslinjen; evaluerbara prover definieras som de som erhållits genom kärnbiopsi eller kirurgisk resektion och kan ändras till histologisk analys; prover som erhållits genom finnålsaspirationsbiopsi anses inte vara utvärderbara; patienter som inte har utvärderbara arkiverade tumörprover måste samtycka till en tumörkärnbiopsi innan studiebehandlingen påbörjas och patienter som samtycker till baslinjetumörbiopsi kommer att vara berättigade att få studiebehandling oavsett om de erhållna proverna är utvärderbara
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 1
• Fas Ib: Har evaluerbar sjukdom enligt responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1 kriterier
• Fas II: Ha minst 1 metastatisk lesion annan än den primära pankreastumören som är utvärderbar enligt RECIST 1.1-kriterier; lesioner som tidigare bestrålats anses inte utvärderas
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500 celler/mm^3 (International System of Units [SI] enheter 1,5 x 10^9/L)
• Blodplättar >= 100 000 celler/mm^3 (SI-enheter 100 x 10^9/L)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (SI-enheter 90 g/L)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST)/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) =< 3 x ULN; hos patienter med känd leverpåverkan är ASAT och ALAT =< 5 x ULN tillåtna
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller uppskattat kreatininclearance >= 60 ml/min enligt Cockcroft-Gaults ekvation
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5
• Oorganisk fosfor =< ULN
• Joniserat kalcium =< ULN
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin
• Deltagare eller juridiskt ombud måste förstå den här studiens undersökningskaraktär och underteckna en oberoende etisk kommitté/institutionell granskningsnämnd som godkänt skriftligt informerat samtycke innan de får någon studierelaterad procedur

Exklusions kriterier:

• Fas II: Patient som återkommer med metastaserande sjukdom =< 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi efter kirurgisk resektion med kurativ avsikt är inte kvalificerad; patienter som återkommer med metastaserande sjukdom > 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi är berättigade
• Fas II: Patienter som tidigare fått systemisk kemoterapi för metastaserande eller avancerad pankreasadenokarcinom är inte berättigade
• Fas II: Diagnos av andra maligniteter inom de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer eller in-situ cervixcarcinom
• Patienter med kliniskt signifikant ascites som kräver paracentes vid 2 eller flera tillfällen inom 4 veckor före start av studiebehandling
• Känd överkänslighet mot BGJ398, fluorouracil, oxaliplatin, irinotekan eller mot något av hjälpämnena
• Homozygot UDP-glukuronosyltransferas 1-familj, polypeptid A1 (UGT1A1)*28 (dvs. 7 TA-repetitioner) genalleler; UGT1A1-testet bör utföras enligt lokal institutionell praxis
• Palliativ strålbehandling (t.ex. smärtkontroll, benskador med risk för fraktur) avslutad =< 2 veckor efter påbörjad studiebehandling; patienten kommer att vara berättigad om palliativ strålbehandling är avslutad > 2 veckor från början av studiebehandlingen och har återhämtat sig från strålbehandlingstoxicitet
• Lungemboli eller trombos i det djupa vensystemet (djup ventrombos [DVT]) inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling; patienter som har haft tromboembolisk sjukdom i anamnesen ska vara stabila på terapeutisk antikoagulering med lågmolekylärt heparin (LMW) i minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; användning av warfarin (eller derivat) är inte tillåten i början av studiebehandlingen
• Patienter med kända symtomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider och/eller antiepileptika; patienter med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation innan studiebehandlingen påbörjades och har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 4 veckor och är neurologiskt stabil; patienter med leptomeningeal engagemang är uteslutna
• Aktuella tecken på hornhinne- eller näthinnestörning/keratopati inklusive men inte begränsat till bullös/bandkeratopati, hornhinnenötning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivit, bekräftad av oftalmologisk undersökning
• Tidigare behandling med FGFR-hämmare

• Historik eller aktuella bevis på:

  • Vävnadsförkalkning inklusive, men inte begränsat till, mjukvävnad, njurar, tarmar, myokard och lungor med undantag för förkalkade lymfkörtlar och asymtomatisk kranskärlsförkalkning
  • Endokrina förändringar av kalcium/fosfathomeostas, t.ex. paratyreoideasjukdomar, historia av paratyreoidektomi, tumörlys, tumörkalcinos etc.

• Patienter som för närvarande tar emot eller konsumerar

  • Läkemedel som är kända starka inducerare eller hämmare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) =< 14 dagar efter påbörjad studiebehandling

    • Läkemedel med en känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes =< 7 dagar före start av studiebehandling

  • Amiodaron =< 180 dagar före start av studiebehandling
  • Grapefrukt, grapefruktjuice, granatäpplen, stjärnfrukter, Sevilla apelsiner eller produkter =< 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
  • Warfarin (eller derivat)

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till,

  • Pågående eller aktiv infektion
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav

  • Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive något av följande:

    • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association grad >= 2), vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram
    • Okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck [BP] >= 160 mmHg ELLER diastoliskt blodtryck >= 100 mmHg trots maximala antihypertensiva mediciner: se riktlinjer från Världshälsoorganisationen [WHO]-International Society of Hypertension [ISH])
    • Historik eller närvaro av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier, förmaksflimmer, vilobradykardi eller överledningsstörningar
    • Instabil angina pectoris eller akut hjärtinfarkt < 3 månader innan studiebehandling påbörjas
    • Korrigerade QT med Fredericias formel (QTcF) > 450 msek (hanar); > 470 msek (honor)
    • Historik av medfött långt QT-syndrom
• Känd (historisk) positiv humant immunbristvirus (HIV) serologi, aktiv hepatit B eller aktiv hepatit C-infektion
• Stor operation (t.ex. intrathorax, intra-abdominal eller intra-bäcken), öppen biopsi eller betydande traumatisk skada =< 4 veckor och mindre ingrepp (inklusive perkutana biopsier, placering av vaskulär åtkomstanordning, laparoskopi +/- biopsi) =< 1 vecka före start studiebehandling; patienter som har genomgått mindre ingrepp > 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas och som har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp är berättigade
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav
• Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning anser att deltagaren är en olämplig kandidat för att få studieläkemedlet
• Fick en undersökningsagent inom 30 dagar före registreringen
• Gravida eller ammande kvinnor; ett negativt graviditetstest (serum eller urin) =< 3 dagar innan studiebehandling påbörjas

• Kvinnor i fertil ålder (definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida) såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under studiebehandlingen och i 3 månader efter avslutad studiebehandling; mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet); periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening); för kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten

  • Kombination av följande (a+b eller a+c, eller b+c):

    • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormonring eller transdermal hormonprevention
    • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
    • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvkapslar) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium; orala preventivmedel (OC), injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna som den enda preventivmetoden
• Postmenopausala kvinnor tillåts delta i denna studie; kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder
• Sexuellt aktiva män såvida de inte använder kondom under samlag under och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen och bör inte avla barn under denna period; en kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska