Inhibitor kinazy Pan FGFR BGJ398 i chemioterapia skojarzona w leczeniu pacjentów z nieleczonym rakiem trzustki z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Faza Ib: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak trzustki, okrężnicy lub odbytnicy, którego choroba jest zaawansowana (zdefiniowana jako nieuleczalna chirurgicznie) lub przerzutowa, u której leczenie skojarzone fluorouracylem, oksaliplatyną i irynotekanem jest racjonalną opcją
• Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na dostarczenie archiwalnych próbek guza; niedostępność nadających się do oceny próbek guza nie wyklucza pacjenta z badania
• Faza II: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie gruczolakorakiem przewodowym trzustki z przerzutami, którzy nie otrzymywali chemioterapii ogólnoustrojowej z powodu choroby zaawansowanej lub z przerzutami; ostateczna diagnoza gruczolakoraka trzustki z przerzutami zostanie postawiona poprzez integrację danych histopatologicznych w kontekście danych klinicznych i radiograficznych
• Faza II: początkowych 20 pacjentów musi mieć nadające się do oceny wyjściowe próbki guza; próbki nadające się do oceny są zdefiniowane jako próbki uzyskane w wyniku biopsji gruboigłowej lub resekcji chirurgicznej i nadające się do analizy histologicznej; próbki uzyskane w drodze biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej nie są uważane za nadające się do oceny; pacjenci, którzy nie mają nadających się do oceny archiwalnych próbek guza, muszą wyrazić zgodę na biopsję rdzeniową guza przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a pacjenci, którzy wyrażą zgodę na wyjściową biopsję guza, będą kwalifikować się do otrzymania badanego leczenia niezależnie od tego, czy uzyskane próbki nadają się do oceny
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Faza Ib: Mieć dającą się ocenić chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Faza II: mieć co najmniej 1 zmianę przerzutową inną niż pierwotny guz trzustki, którą można ocenić zgodnie z kryteriami RECIST 1.1; zmiany wcześniej napromieniane nie są uważane za możliwe do oceny
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 komórek/mm^3 (międzynarodowy system jednostek [SI] 1,5 x 10^9/L)
• Płytki >= 100 000 komórek/mm^3 (jednostki SI 100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (jednostki SI 90 g/l)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy =< 3 x GGN; u pacjentów ze stwierdzonym zajęciem wątroby dopuszczalne są wartości AST i ALT =< 5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny >= 60 ml/min według równania Cockcrofta-Gaulta
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5
• Fosfor nieorganiczny =< GGN
• wapń zjonizowany =< GGN
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Uczestnik lub przedstawiciel prawny musi zrozumieć badawczy charakter tego badania i podpisać zatwierdzony formularz pisemnej świadomej zgody przez niezależną komisję etyczną/instytucjonalną komisję rewizyjną przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Faza II: Pacjent, u którego doszło do nawrotu choroby z przerzutami =< 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej po resekcji chirurgicznej z zamiarem wyleczenia, nie kwalifikuje się; kwalifikują się pacjenci z nawrotem choroby z przerzutami > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii adjuwantowej
• Faza II: Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali systemową chemioterapię z powodu przerzutowego lub zaawansowanego gruczolakoraka trzustki, nie kwalifikują się
• Faza II: Rozpoznanie jakiegokolwiek drugiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy
• Pacjenci z klinicznie istotnym wodobrzuszem wymagającym paracentezy co najmniej 2 razy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Znana nadwrażliwość na BGJ398, fluorouracyl, oksaliplatynę, irynotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Homozygotyczna rodzina glukuronozylotransferazy UDP 1, allele genu polipeptydu A1 (UGT1A1)*28 (tj. 7 powtórzeń TA); test UGT1A1 należy przeprowadzić zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną
• Paliatywna radioterapia (np. kontrola bólu, zmiany kostne zagrożone złamaniem) zakończona =< 2 tygodnie od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; pacjent będzie się kwalifikował, jeśli radioterapia paliatywna zostanie zakończona > 2 tygodnie od rozpoczęcia leczenia w ramach badania i wyzdrowieje po toksyczności radioterapii
• Zatorowość płucna lub zakrzepica układu żył głębokich (zakrzepica żył głębokich [DVT]) w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem; pacjenci, u których w wywiadzie występowała choroba zakrzepowo-zatorowa, powinni być stabilni na terapeutycznym leczeniu przeciwzakrzepowym heparyną drobnocząsteczkową (LMW) przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; stosowanie warfaryny (lub jej pochodnych) nie jest dozwolone na początku badanego leczenia
• Pacjenci ze stwierdzonymi objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi leczenia sterydami i (lub) przeciwpadaczkowymi; pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są neurologicznie stabilny; pacjenci z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni
• Aktualne dowody na zaburzenie/keratopatię rogówki lub siatkówki, w tym między innymi keratopatię pęcherzową/pasmkową, otarcie rogówki, zapalenie/owrzodzenie, zapalenie rogówki i spojówki, potwierdzone badaniem okulistycznym
• Wcześniejsza terapia inhibitorem FGFR

• Historia lub aktualne dowody:

  • Zwapnienia tkanek, w tym między innymi tkanek miękkich, nerek, jelit, mięśnia sercowego i płuc, z wyjątkiem zwapnień węzłów chłonnych i bezobjawowego zwapnienia naczyń wieńcowych
  • Endokrynologiczne zmiany homeostazy wapniowo-fosforanowej, np. zaburzenia przytarczyc, historia usunięcia przytarczyc, liza guza, zwapnienie guza itp.

• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują lub spożywają

  • Leki, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4) =< 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania

    • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes =< 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Amiodaron =< 180 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Grejpfrut, sok grejpfrutowy, granaty, owoce gwiaździste, pomarańcze sewilskie lub produkty =< 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Warfaryna (lub pochodne)

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi

  • Trwająca lub aktywna infekcja
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania

  • Klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień New York Heart Association >= 2), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono za pomocą skanu wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi [BP] >= 160 mmHg LUB rozkurczowe ciśnienie krwi >= 100 mmHg pomimo maksymalnych leków przeciwnadciśnieniowych: patrz wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] – Międzynarodowego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego [ISH])
    • Historia lub obecność klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu, migotania przedsionków, spoczynkowej bradykardii lub zaburzeń przewodzenia
    • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego < 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
    • Skorygowany QT za pomocą wzoru Fredericii (QTcF) > 450 ms (mężczyźni); > 470 ms (kobiety)
    • Historia wrodzonego zespołu długiego QT
• Znany (historyczny) dodatni wynik badań serologicznych ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV), aktywne zapalenie wątroby typu B lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
• Poważna operacja (np. w klatce piersiowej, w jamie brzusznej lub w obrębie miednicy), biopsja otwarta lub znaczny uraz =< 4 tygodnie oraz drobne zabiegi (w tym biopsje przezskórne, zakładanie dostępu naczyniowego, laparoskopia +/- biopsja) =< 1 tydzień przed rozpoczęciem badanie leczenia; kwalifikują się pacjenci, u których wykonano drobną procedurę (procedury) > 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i ustąpiły skutki uboczne takiej procedury
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu
• Każdy stan, który w opinii badacza czyni uczestnika nieodpowiednim kandydatem do otrzymania badanego leku
• Otrzymał agenta badawczego w ciągu 30 dni przed rejestracją
• Kobiety w ciąży lub karmiące; ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) =< 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku

• Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę), chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia badanego leku i przez 3 miesiące po jego zakończeniu; Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu); okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem); w przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

  • Kombinacja następujących elementów (a+b lub a+c lub b+c):

    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
    • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym; doustne środki antykoncepcyjne (OC), wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne nie są dozwolone jako jedyna metoda antykoncepcji
• W badaniu tym mogą brać udział kobiety po menopauzie; kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
• mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie; prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny