Inhibidor de la quinasa Pan FGFR BGJ398 y quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas metastásico no tratado

Criterios de inclusión:

• Fase Ib: Adenocarcinoma de páncreas, colon o recto confirmado histológica o citológicamente cuya enfermedad está avanzada (definida como no curable quirúrgicamente) o metastásico en quien el tratamiento combinado con fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán es una opción racional
• Todos los pacientes deben dar su consentimiento para proporcionar muestras de tumores de archivo; la falta de disponibilidad de muestras tumorales evaluables no excluye al paciente del estudio
• Fase II: pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico confirmado histológica o citológicamente que no han recibido quimioterapia sistémica para enfermedad avanzada o metastásica; el diagnóstico definitivo de adenocarcinoma de páncreas metastásico se realizará integrando los datos histopatológicos dentro del contexto de los datos clínicos y radiográficos
• Fase II: Los 20 pacientes iniciales deben tener muestras tumorales basales evaluables; las muestras evaluables se definen como aquellas obtenidas por biopsia central o resección quirúrgica y susceptibles de análisis histológico; las muestras obtenidas mediante biopsia por aspiración con aguja fina no se consideran evaluables; Los pacientes que no tengan muestras tumorales de archivo evaluables deben dar su consentimiento para una biopsia central del tumor antes de comenzar el tratamiento del estudio y los pacientes que den su consentimiento para la biopsia tumoral inicial serán elegibles para recibir el tratamiento del estudio, independientemente de si las muestras obtenidas son evaluables.
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 1
• Fase Ib: Tener enfermedad evaluable según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterio
• Fase II: Tener al menos 1 lesión metastásica distinta del tumor pancreático primario que sea evaluable según los criterios RECIST 1.1; las lesiones previamente irradiadas no se consideran evaluables
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/mm^3 (Sistema Internacional de Unidades [SI] unidades 1,5 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 100.000 células/mm^3 (unidades SI 100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (unidades SI 90 g/L)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 3 x LSN; en pacientes con afectación hepática conocida, se permiten AST y ALT =< 5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado >= 60 ml/min por la ecuación de Cockcroft-Gault
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5
• Fósforo inorgánico =< LSN
• Calcio ionizado =< LSN
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• El participante o representante legal debe comprender la naturaleza de investigación de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Fase II: el paciente que recurre con enfermedad metastásica = < 6 meses después de completar la quimioterapia adyuvante después de la resección quirúrgica con intención curativa no es elegible; los pacientes que recurren con enfermedad metastásica > 6 meses después de completar la quimioterapia adyuvante son elegibles
• Fase II: Los pacientes que recibieron previamente quimioterapia sistémica para el adenocarcinoma de páncreas metastásico o avanzado no son elegibles
• Fase II: Diagnóstico de cualquier segunda neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma de células basales tratado adecuadamente, carcinoma de piel de células escamosas o carcinoma de cuello uterino in situ
• Pacientes con ascitis clínicamente significativa que requieran paracentesis en 2 o más ocasiones dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Hipersensibilidad conocida a BGJ398, fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecán o a alguno de los excipientes
• Familia homocigótica de UDP glucuronosiltransferasa 1, polipéptido A1 (UGT1A1)*28 (es decir, 7 repeticiones TA) alelos del gen; la prueba UGT1A1 debe realizarse según la práctica institucional local
• Tratamiento de radiación paliativa (p. ej., control del dolor, lesiones óseas con riesgo de fractura) completado = < 2 semanas después de comenzar el tratamiento del estudio; el paciente será elegible si la radioterapia paliativa se completa > 2 semanas desde el inicio del tratamiento del estudio y se ha recuperado de las toxicidades de la radioterapia
• Embolia pulmonar o trombosis del sistema venoso profundo (trombosis venosa profunda [TVP]) dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio; los pacientes con antecedentes de enfermedad tromboembólica deben estar estables con anticoagulación terapéutica usando heparina de bajo peso molecular (BPM) durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio; no se permite el uso de warfarina (o derivados) al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides y/o terapia antiepiléptica; Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del inicio del tratamiento del estudio, y han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estable; Se excluyen los pacientes con afectación leptomeníngea.
• Evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina que incluye, entre otros, queratopatía bullosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración, queratoconjuntivitis, confirmada por examen oftalmológico
• Tratamiento previo con inhibidores de FGFR

• Historia o evidencia actual de:

  • Calcificación tisular que incluye, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, los intestinos, el miocardio y los pulmones, con la excepción de los ganglios linfáticos calcificados y la calcificación coronaria asintomática
  • Alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, etc.

• Pacientes que actualmente están recibiendo o consumiendo

  • Medicamentos que son inductores o inhibidores potentes conocidos del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) = < 14 días desde el inicio del tratamiento del estudio

    • Medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes = < 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio

  • Amiodarona =< 180 días antes del inicio del tratamiento del estudio
  • Toronja, jugo de toronja, granadas, carambolas, naranjas de Sevilla o productos =< 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio
  • Warfarina (o derivados)

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a,

  • Infección en curso o activa
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

  • Enfermedad cardiaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la Asociación del Corazón de Nueva York >= 2), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multipuerta (MUGA) o ecocardiograma
    • Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica [PA] >= 160 mmHg O PA diastólica >= 100 mmHg a pesar de los medicamentos antihipertensivos máximos: consulte las pautas de la Organización Mundial de la Salud [OMS]-Sociedad Internacional de Hipertensión [ISH])
    • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares clínicamente significativas, fibrilación auricular, bradicardia en reposo o alteración de la conducción
    • Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio < 3 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio
    • QT corregido usando la fórmula de Fredericia (QTcF) > 450 mseg (hombres); > 470 mseg (mujeres)
    • Antecedentes de síndrome de QT largo congénito
• Serología positiva conocida (histórica) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa o infección activa por hepatitis C
• Cirugía mayor (ej. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa =< 4 semanas y procedimientos menores (incluidas biopsias percutáneas, colocación de dispositivo de acceso vascular, laparoscopia +/- biopsia) =< 1 semana antes de comenzar tratamiento del estudio; Los pacientes que se someten a procedimientos menores > 1 semana antes de comenzar el tratamiento del estudio y se han recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento son elegibles.
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, considere que el participante es un candidato inadecuado para recibir el fármaco del estudio.
• Recibió un agente de investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
• Mujeres embarazadas o lactantes; una prueba de embarazo negativa (suero u orina) = < 3 días antes de comenzar el tratamiento del estudio

• Mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto); la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección); para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente

  • Combinación de lo siguiente (a+b o a+c, o b+c):

    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
    • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida; los anticonceptivos orales (AO), los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos como único método anticonceptivo
• Las mujeres posmenopáusicas pueden participar en este estudio; Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales durante y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período; los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal