Inibidor Pan FGFR Quinase BGJ398 e Quimioterapia Combinada no Tratamento de Pacientes com Câncer Pancreático Metastático Não Tratado

Critério de inclusão:

• Fase Ib: Adenocarcinoma do pâncreas, cólon ou reto confirmado histologicamente ou citologicamente cuja doença é avançada (definida como não curável cirurgicamente) ou metastática em quem o tratamento combinado com fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano é uma opção racional
• Todos os pacientes devem consentir em fornecer amostras de tumor de arquivo; a indisponibilidade de amostras de tumor avaliáveis ​​não exclui o paciente do estudo
• Fase II: Pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático metastático confirmado histológica ou citologicamente que não receberam quimioterapia sistêmica para doença avançada ou metastática; o diagnóstico definitivo de adenocarcinoma pancreático metastático será feito integrando os dados histopatológicos no contexto dos dados clínicos e radiográficos
• Fase II: Os 20 pacientes iniciais devem ter amostras avaliáveis ​​de tumor basal; amostras avaliáveis ​​são definidas como aquelas obtidas por biópsia central ou ressecção cirúrgica e passíveis de análise histológica; amostras obtidas por biópsia aspirativa com agulha fina não são consideradas avaliáveis; os pacientes que não têm amostras de tumor de arquivo avaliáveis ​​devem consentir com uma biópsia tumoral antes de iniciar o tratamento do estudo e, os pacientes que consentem com a biópsia do tumor de linha de base serão elegíveis para receber o tratamento do estudo, independentemente de as amostras obtidas serem avaliáveis
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• Fase Ib: Ter doença avaliável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 critérios
• Fase II: Ter pelo menos 1 lesão metastática além do tumor pancreático primário que seja avaliável pelos critérios RECIST 1.1; lesões previamente irradiadas não são consideradas avaliáveis
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 células/mm^3 (Sistema Internacional de Unidades [SI] unidades 1,5 x 10^9/L)
• Plaquetas >= 100.000 células/mm^3 (unidades SI 100 x 10^9/L)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (unidades SI 90 g/L)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) =< 3 x LSN; em pacientes com envolvimento hepático conhecido, AST e ALT = < 5 x LSN são permitidos
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada >= 60 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5
• Fósforo inorgânico =< LSN
• Cálcio ionizado =< LSN
• Capacidade de engolir e reter medicação oral
• O participante ou representante legal deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo

Critério de exclusão:

• Fase II: Paciente que recorre com doença metastática = < 6 meses após completar a quimioterapia adjuvante após ressecção cirúrgica com intenção curativa não é elegível; pacientes que recorrem com doença metastática > 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante são elegíveis
• Fase II: Pacientes que receberam quimioterapia sistêmica anteriormente para adenocarcinoma pancreático metastático ou avançado não são elegíveis
• Fase II: Diagnóstico de qualquer segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma cervical in situ
• Pacientes com ascite clinicamente significativa que requerem paracentese em 2 ou mais ocasiões dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Hipersensibilidade conhecida ao BGJ398, fluorouracilo, oxaliplatina, irinotecano ou a qualquer um dos excipientes
• Família UDP glucuronosiltransferase 1 homozigótica, alelos do gene do polipeptídeo A1 (UGT1A1)*28 (ou seja, 7 repetições TA); o teste UGT1A1 deve ser realizado de acordo com a prática institucional local
• Tratamento de radiação paliativo (por exemplo, controle da dor, lesões ósseas com risco de fratura) concluído = < 2 semanas após o início do tratamento do estudo; o paciente será elegível se a radioterapia paliativa for concluída > 2 semanas a partir do início do tratamento do estudo e tiver se recuperado das toxicidades da radioterapia
• Embolia pulmonar ou trombose do sistema venoso profundo (trombose venosa profunda [TVP]) dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo; pacientes com histórico de doença tromboembólica devem estar estáveis ​​em anticoagulação terapêutica usando heparina de baixo peso molecular (LMW) por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo; o uso de varfarina (ou derivados) não é permitido no início do tratamento do estudo
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides e/ou terapia antiepiléptica; pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem completado seu tratamento e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes do início do tratamento do estudo, e tiverem descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e são neurologicamente estábulo; pacientes com envolvimento leptomeníngeo são excluídos
• Evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina, incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, abrasão da córnea, inflamação/ulceração, ceratoconjuntivite, confirmada por exame oftalmológico
• Terapia prévia com inibidor de FGFR

• Histórico ou evidência atual de:

  • Calcificação tecidual incluindo, mas não limitada a, tecidos moles, rins, intestinos, miocárdio e pulmão, com exceção de linfonodos calcificados e calcificação coronariana assintomática
  • Alterações endócrinas da homeostase do cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral, etc.

• Pacientes que estão atualmente recebendo ou consumindo

  • Medicamentos que são fortes indutores ou inibidores conhecidos do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) = < 14 dias após o início do tratamento do estudo

    • Medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes = < 7 dias antes do início do tratamento do estudo

  • Amiodarona =< 180 dias antes do início do tratamento do estudo
  • Toranja, suco de toranja, romã, carambola, laranja Sevilha ou produtos = < 7 dias antes do início do tratamento do estudo
  • Varfarina (ou derivados)

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a,

  • Infecção contínua ou ativa
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

  • Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association >= 2), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma
    • Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA] >= 160 mmHg OU PA diastólica >= 100 mmHg, apesar de medicamentos anti-hipertensivos máximos: consulte as diretrizes da Organização Mundial da Saúde [OMS]-Sociedade Internacional de Hipertensão [ISH])
    • História ou presença de arritmias ventriculares clinicamente significativas, fibrilação atrial, bradicardia em repouso ou anormalidade de condução
    • Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio < 3 meses antes do início do tratamento do estudo
    • QT corrigido usando a fórmula de Fredericia (QTcF) > 450 ms (homens); > 470 mseg (fêmeas)
    • História de síndrome do QT longo congênito
• Sorologia conhecida (histórica) positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa ou infecção ativa por hepatite C
• Grande cirurgia (por ex. intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 4 semanas e procedimentos menores (incluindo biópsias percutâneas, colocação de dispositivo de acesso vascular, laparoscopia +/- biópsia) = < 1 semana antes de iniciar estudar tratamento; pacientes com procedimento(s) menor(es) > 1 semana antes do início do tratamento do estudo e que se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento são elegíveis
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, considere o participante um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo
• Recebeu um agente de investigação dentro de 30 dias antes da inscrição
• Mulheres grávidas ou amamentando; um teste de gravidez negativo (soro ou urina) = < 3 dias antes do início do tratamento do estudo

• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar), a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito); abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem); para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente

  • Combinação dos seguintes (a+b ou a+c, ou b+c):

    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU).
    • Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida; contraceptivos orais (CO), métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos como único método de contracepção
• Mulheres pós-menopáusicas podem participar deste estudo; as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual durante e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga via fluido seminal