Pan FGFR chinasi inibitore BGJ398 e chemioterapia combinata nel trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico metastatico non trattato

Criterio di inclusione:

• Fase Ib: adenocarcinoma istologicamente o citologicamente confermato del pancreas, del colon o del retto la cui malattia è avanzata (definita come non curabile chirurgicamente) o metastatica in cui il trattamento combinato con fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan è un'opzione razionale
• Tutti i pazienti devono acconsentire a fornire campioni tumorali d'archivio; la non disponibilità di campioni tumorali valutabili non esclude il paziente dallo studio
• Fase II: pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico confermato istologicamente o citologicamente che non hanno ricevuto chemioterapia sistemica per malattia avanzata o metastatica; la diagnosi definitiva di adenocarcinoma pancreatico metastatico sarà effettuata integrando i dati istopatologici nel contesto dei dati clinici e radiografici
• Fase II: i primi 20 pazienti devono disporre di campioni tumorali basali valutabili; i campioni valutabili sono definiti come quelli ottenuti mediante biopsia del nucleo o resezione chirurgica e modificabili all'analisi istologica; i campioni ottenuti mediante biopsia per aspirazione con ago sottile non sono considerati valutabili; i pazienti che non dispongono di campioni tumorali d'archivio valutabili devono acconsentire a una biopsia del nucleo del tumore prima di iniziare il trattamento in studio e, i pazienti che acconsentono alla biopsia del tumore al basale saranno idonei a ricevere il trattamento in studio indipendentemente dal fatto che i campioni ottenuti siano valutabili
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =< 1
• Fase Ib: avere una malattia valutabile secondo i criteri RECIST 1.1 dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)
• Fase II: avere almeno 1 lesione metastatica diversa dal tumore pancreatico primario che sia valutabile secondo i criteri RECIST 1.1; le lesioni precedentemente irradiate non sono considerate valutabili
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 cellule/mm^3 (unità del Sistema internazionale di unità [SI] 1,5 x 10^9/L)
• Piastrine >= 100.000 cellule/mm^3 (unità SI 100 x 10^9/L)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (unità SI 90 g/L)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) =< 3 x ULN; nei pazienti con interessamento epatico noto, sono consentiti AST e ALT = < 5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata >= 60 mL/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5
• Fosforo inorganico =< ULN
• Calcio ionizzato =< ULN
• Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale
• Il partecipante o il rappresentante legale deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio

Criteri di esclusione:

• Fase II: il paziente che recidiva con malattia metastatica = < 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante dopo resezione chirurgica con intento curativo non è ammissibile; sono ammissibili i pazienti che recidivano con malattia metastatica > 6 mesi dopo il completamento della chemioterapia adiuvante
• Fase II: i pazienti che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia sistemica per adenocarcinoma pancreatico metastatico o avanzato non sono idonei
• Fase II: diagnosi di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, del carcinoma cutaneo a cellule squamose o del carcinoma cervicale in situ
• Pazienti con ascite clinicamente significativa che richiedono la paracentesi in 2 o più occasioni entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ipersensibilità nota a BGJ398, fluorouracile, oxaliplatino, irinotecan o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Famiglia omozigote UDP glucuronosiltransferasi 1, alleli del gene del polipeptide A1 (UGT1A1)*28 (ovvero 7 ripetizioni TA); il test UGT1A1 dovrebbe essere condotto secondo la pratica istituzionale locale
• Trattamento con radiazioni palliative (ad esempio, controllo del dolore, lesioni ossee a rischio di frattura) completato = < 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio; il paziente sarà idoneo se la radioterapia palliativa è stata completata > 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e si è ripresa dalle tossicità della radioterapia
• Embolia polmonare o trombosi del sistema venoso profondo (trombosi venosa profonda [TVP]) entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio; i pazienti che avevano una storia di malattia tromboembolica devono essere stabili in anticoagulazione terapeutica utilizzando eparina a basso peso molecolare (LMW) per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; non è consentito l'uso di warfarin (o derivati) all'inizio del trattamento in studio
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi e/o terapia antiepilettica; i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono eleggibili se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'inizio del trattamento in studio e hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabile; sono esclusi i pazienti con interessamento leptomeningeo
• Evidenze attuali di disordine/cheratopatia corneale o retinica incluse ma non limitate a cheratopatia bollosa/banda, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione, cheratocongiuntivite, confermata da esame oftalmologico
• Precedente terapia con inibitori FGFR

• Storia o evidenza attuale di:

  • Calcificazione dei tessuti inclusi, ma non limitati a, i tessuti molli, i reni, l'intestino, il miocardio e il polmone ad eccezione dei linfonodi calcificati e della calcificazione coronarica asintomatica
  • Alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad esempio disturbi paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale ecc.

• Pazienti che stanno attualmente ricevendo o consumando

  • Farmaci che sono noti forti induttori o inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) =< 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio

    • Farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta =< 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

  • Amiodarone =< 180 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Pompelmo, succo di pompelmo, melograni, carambole, arance di Siviglia o prodotti =< 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Warfarin (o derivati)

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a,

  • Infezione in corso o attiva
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio

  • Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

    • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado della New York Heart Association >= 2), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o dall'ecocardiogramma
    • Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [BP] >= 160 mmHg OPPURE diastolica >= 100 mmHg nonostante i farmaci antipertensivi massimi: fare riferimento alle linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS]-International Society of Hypertension [ISH])
    • Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari clinicamente significative, fibrillazione atriale, bradicardia a riposo o anomalie della conduzione
    • Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto < 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
    • QT corretto utilizzando la formula di Fredericia (QTcF) > 450 msec (maschi); > 470 msec (femmine)
    • Storia di sindrome congenita del QT lungo
• Sierologia positiva nota (storia) del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva o infezione da epatite C attiva
• Chirurgia maggiore (es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa =< 4 settimane e procedure minori (incluse biopsie percutanee, posizionamento del dispositivo di accesso vascolare, laparoscopia +/- biopsia) =< 1 settimana prima dell'inizio trattamento in studio; i pazienti che hanno una o più procedure minori > 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio e si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura sono ammissibili
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, ritenga il partecipante un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio
• Ricevuto un agente investigativo entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Donne incinte o che allattano; un test di gravidanza negativo (siero o urina) =< 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

• Donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta) a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto); l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening); per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

  • Combinazione dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida; i contraccettivi orali (OC), i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti come unico metodo contraccettivo
• Le donne in post-menopausa possono partecipare a questo studio; le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti durante e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale