Pan FGFR kináz gátló BGJ398 és kombinált kemoterápia kezeletlen áttétes hasnyálmirigyrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Ib fázis: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt hasnyálmirigy-, vastag- vagy végbél-adenokarcinóma, amely betegség előrehaladott (sebészetileg nem gyógyíthatóként definiálva) vagy áttétes, amelynél a fluorouracil, oxaliplatin és irinotekán kombinációs kezelés ésszerű lehetőség.
• Minden betegnek bele kell egyeznie az archív tumorminták biztosításához; az értékelhető tumorminták hiánya nem zárja ki a pácienst a vizsgálatból
• II. fázis: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt metasztatikus hasnyálmirigy ductalis adenocarcinomában szenvedő betegek, akik előrehaladott vagy áttétes betegség miatt nem kaptak szisztémás kemoterápiát; a metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinóma végleges diagnózisa a kórszövettani adatok klinikai és radiográfiai adatokkal összefüggésben történő integrálásával történik
• II. fázis: A kezdeti 20 betegnek értékelhető kiindulási tumormintával kell rendelkeznie; az értékelhető minták a magbiopsziával vagy sebészeti reszekcióval nyert és szövettani elemzésre módosíthatók; a finom tűs aspirációs biopsziával nyert minták nem tekinthetők értékelhetőnek; azoknak a betegeknek, akik nem rendelkeznek értékelhető archivált tumormintákkal, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt bele kell járulniuk a tumor mag-biopsziába, és azok a betegek, akik beleegyeznek az alapvonal tumorbiopsziába, jogosultak vizsgálati kezelésre, függetlenül attól, hogy a kapott minták értékelhetők-e.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye =< 1
• Ib fázis: Értékelhető betegsége van a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 kritériumai szerint
• II. fázis: Az elsődleges hasnyálmirigydaganattól eltérően legalább 1 metasztatikus léziója van, amely a RECIST 1.1 kritériumok szerint értékelhető; a korábban besugárzott elváltozások nem tekinthetők értékelhetőnek
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 sejt/mm^3 (Nemzetközi mértékegységrendszer [SI] mértékegysége 1,5 x 10^9/L)
• Vérlemezkék >= 100 000 sejt/mm^3 (SI-egységek 100 x 10^9/l)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (SI-egységek 90 g/l)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT)/szérum-glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) =< 3 x ULN; ismert májelégtelenségben szenvedő betegeknél az AST és az ALT = < 5 x ULN megengedett
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy becsült kreatinin clearance >= 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet szerint
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5
• Szervetlen foszfor =< ULN
• Ionizált kalcium =< ULN
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége
• A résztvevőnek vagy törvényes képviselőjének meg kell értenie ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegét, és alá kell írnia egy Független Etikai Bizottság/Intézményi Felülvizsgáló Testület által jóváhagyott írásos beleegyezési űrlapot, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást megkapna.

Kizárási kritériumok:

• II. fázis: Az a beteg, aki kiújul metasztatikus betegségben =< 6 hónapig az adjuváns kemoterápia befejezése után a gyógyító szándékú sebészeti reszekciót követően, nem alkalmas; Azok a betegek, akiknél az adjuváns kemoterápia befejezése után több mint 6 hónappal kiújulnak az áttétes betegség
• II. fázis: Azok a betegek, akik korábban szisztémás kemoterápiát kaptak áttétes vagy előrehaladott hasnyálmirigy-adenokarcinóma miatt, nem jogosultak
• II. fázis: Bármely második rosszindulatú daganat diagnosztizálása az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát, laphámsejtes bőrkarcinómát vagy in situ méhnyakrákot
• Klinikailag jelentős ascitesben szenvedő betegek, akik 2 vagy több alkalommal paracentézist igényelnek a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül
• BGJ398-cal, fluorouracillal, oxaliplatinnal, irinotekánnal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység
• Homozigóta UDP glükuronoziltranszferáz 1 család, polipeptid A1 (UGT1A1)*28 (azaz 7 TA ismétlődés) gén allélek; az UGT1A1 tesztet a helyi intézményi gyakorlat szerint kell elvégezni
• Palliatív sugárkezelés (pl. fájdalomcsillapítás, törésveszélyes csontsérülések) befejezve = < 2 hét a vizsgálati kezelés megkezdése után; a beteg akkor lesz jogosult, ha a palliatív sugárkezelést a vizsgálati kezelés kezdete után több mint 2 héttel befejezték, és felépült a sugárterápiás toxicitásból
• tüdőembólia vagy a mélyvénás rendszer trombózisa (mélyvénás trombózis [DVT]) a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül; azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében tromboembóliás betegség szerepel, stabilnak kell lennie a kis molekulatömegű (LMW) heparinnal végzett terápiás véralvadásgátló kezelésben legalább 2 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; warfarin (vagy származékai) használata nem megengedett a vizsgálati kezelés kezdetén
• szteroid és/vagy epilepszia elleni kezelést igénylő, ismert tüneti agyi metasztázisokkal rendelkező betegek; A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak a kezelésre, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt felépültek a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból, és legalább 4 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést ezen áttétek miatt, és neurológiailag stabil; a leptomeningealis érintettségben szenvedő betegek kizártak
• A szaruhártya vagy retina rendellenesség/keratopathia jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan a bullosus/szalagos keratopathiát, a szaruhártya-kopást, a gyulladást/fekélyesedést, a keratoconjunctivitist, amelyet szemészeti vizsgálat igazol
• Korábbi FGFR-gátló kezelés

• Története vagy jelenlegi bizonyítéka:

  • A szövetek meszesedése, beleértve, de nem kizárólagosan, a lágyszöveteket, a veséket, a beleket, a szívizomot és a tüdőt, kivéve a meszesedett nyirokcsomókat és a tünetmentes koszorúér meszesedést
  • A kalcium/foszfát homeosztázis endokrin elváltozásai, pl. mellékpajzsmirigy-rendellenességek, mellékpajzsmirigy-eltávolítás anamnézisében, tumorlízis, daganatos kalcinózis stb.

• Azok a betegek, akik jelenleg kapnak vagy fogyasztanak

  • A citokróm P450, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4) erős induktorai vagy inhibitorai (CYP3A4) = < 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése után

    • Olyan gyógyszerek, amelyeknél ismert a QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Pointes kiváltásának kockázata =< 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

  • Amiodaron = < 180 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
  • Grapefruit, grapefruitlé, gránátalma, csillaggyümölcs, sevillai narancs vagy termékek = < 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
  • Warfarin (vagy származékai)

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan,

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését

  • Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

    • Kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association fokozata >= 2), a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% több kapuzott felvételi szkennelés (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal meghatározva
    • Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás [BP] >= 160 Hgmm VAGY diasztolés vérnyomás >= 100 Hgmm a maximális vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ellenére: lásd az Egészségügyi Világszervezet [WHO] – Nemzetközi Hipertónia Társaság [ISH] irányelveit)
    • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák, pitvarfibrilláció, nyugalmi bradycardia vagy vezetési rendellenességek anamnézisében vagy jelenléte
    • Instabil angina pectoris vagy akut miokardiális infarktus < 3 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
    • A Fredericia-képlet alapján korrigált QT (QTcF) > 450 msec (férfiak); > 470 ms (nőstények)
    • Veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében
• Ismert (történelmi) pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV) szerológia, aktív hepatitis B vagy aktív hepatitis C fertőzés
• Nagy műtétek (pl. intrathoracalis, intraabdominalis vagy intra-medencei), nyitott biopszia vagy jelentős traumás sérülés =< 4 hét és kisebb beavatkozások (beleértve a perkután biopsziát, érrendszeri eszköz elhelyezését, laparoszkópiát +/- biopszia) =< 1 héttel a kezdés előtt tanulmányi kezelés; jogosultak azok a betegek, akiknél kisebb beavatkozás(ok)on több mint 1 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt történt(ek) és felépültek az ilyen beavatkozás mellékhatásaiból
• Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollkövetelményeket
• Minden olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint a résztvevőt alkalmatlan jelöltnek tekinti a vizsgálati gyógyszer befogadására
• A beiratkozás előtt 30 napon belül kapott egy vizsgáló ügynököt
• Terhes vagy szoptató nők; negatív terhességi teszt (szérum vagy vizelet) = < 3 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

• Fogamzóképes korú nők (minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni), kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 3 hónapig; A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával); az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követési hormonszint felmérés igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt); a vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie

  • A következők kombinációja (a+b vagy a+c, vagy b+c):

    • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás
    • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése.
    • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal; az orális fogamzásgátlók (OC), az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek egyedüli fogamzásgátló módszerként
• A menopauza utáni nők részt vehetnek ebben a vizsgálatban; A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképes korúnak, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkorának megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolja.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak közösülés során a vizsgálati kezelés utolsó adagja alatt és azt követően 3 hónapig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket; óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását