Inhibiteur de Pan FGFR Kinase BGJ398 et chimiothérapie combinée dans le traitement de patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique non traité

Critère d'intégration:

• Phase Ib : Adénocarcinome du pancréas, du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement dont la maladie est avancée (définie comme non guérissable chirurgicalement) ou métastatique pour laquelle un traitement combiné utilisant du fluorouracile, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan est une option rationnelle
• Tous les patients doivent consentir à fournir des échantillons de tumeurs d'archives ; la non-disponibilité d'échantillons de tumeurs évaluables n'exclut pas le patient de l'étude
• Phase II : Patients atteints d'un adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement qui n'ont pas reçu de chimiothérapie systémique pour une maladie avancée ou métastatique ; le diagnostic définitif d'adénocarcinome pancréatique métastatique sera posé en intégrant les données histopathologiques dans le contexte des données cliniques et radiographiques
• Phase II : les 20 premiers patients doivent disposer d'échantillons tumoraux de base évaluables ; les échantillons évaluables sont définis comme ceux obtenus par biopsie au trocart ou résection chirurgicale et modifiables par analyse histologique ; les échantillons obtenus par biopsie par aspiration à l'aiguille fine ne sont pas considérés comme évaluables ; les patients qui n'ont pas d'échantillons tumoraux d'archives évaluables doivent consentir à une biopsie au trocart tumoral avant de commencer le traitement de l'étude et, les patients qui consentent à la biopsie tumorale de base seront éligibles pour recevoir le traitement de l'étude, que les échantillons obtenus soient ou non évaluables
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1
• Phase Ib : Avoir une maladie évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Phase II : avoir au moins 1 lésion métastatique autre que la tumeur pancréatique primitive évaluable selon les critères RECIST 1.1 ; les lésions précédemment irradiées ne sont pas considérées comme évaluables
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500 cellules/mm^3 (unités du Système international d'unités [SI] 1,5 x 10^9/L)
• Plaquettes >= 100 000 cellules/mm^3 (unités SI 100 x 10^9/L)
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL (unités SI 90 g/L)
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) = < 3 x LSN ; chez les patients ayant une atteinte hépatique connue, AST et ALT =< 5 x LSN sont autorisés
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance estimée de la créatinine >= 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,5
• Phosphore inorganique =< LSN
• Calcium ionisé =< LSN
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Le participant ou le représentant légal doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer un formulaire de consentement écrit approuvé par le comité d'éthique indépendant/le comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude

Critère d'exclusion:

• Phase II : patient qui récidive avec une maladie métastatique = < 6 mois d'achèvement de la chimiothérapie adjuvante après une résection chirurgicale à visée curative n'est pas éligible ; les patients qui récidivent avec une maladie métastatique > 6 mois après la fin de la chimiothérapie adjuvante sont éligibles
• Phase II : les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie systémique pour un adénocarcinome pancréatique métastatique ou avancé ne sont pas éligibles
• Phase II : diagnostic de toute deuxième tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité
• Patients présentant une ascite cliniquement significative nécessitant une paracentèse à 2 reprises ou plus dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Hypersensibilité connue au BGJ398, au fluorouracile, à l'oxaliplatine, à l'irinotécan ou à l'un des excipients
• Famille UDP glucuronosyltransférase 1 homozygote, allèles du gène du polypeptide A1 (UGT1A1)*28 (c'est-à-dire 7 répétitions TA); le test UGT1A1 doit être effectué conformément à la pratique institutionnelle locale
• Radiothérapie palliative (par exemple, contrôle de la douleur, lésions osseuses à risque de fracture) terminée = < 2 semaines de début du traitement à l'étude ; le patient sera éligible si la radiothérapie palliative est terminée > 2 semaines après le début du traitement à l'étude et s'il s'est remis des toxicités de la radiothérapie
• Embolie pulmonaire ou thrombose du système veineux profond (thrombose veineuse profonde [TVP]) dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude ; les patients ayant des antécédents de maladie thromboembolique doivent être stables sous anticoagulation thérapeutique utilisant de l'héparine de bas poids moléculaire (LMW) pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ; l'utilisation de warfarine (ou de dérivés) n'est pas autorisée au début du traitement à l'étude
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes et/ou un traitement antiépileptique ; les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant le début du traitement à l'étude, et ont interrompu le traitement par corticoïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement écurie; les patients présentant une atteinte leptoméningée sont exclus
• Preuve actuelle d'un trouble/kératopathie cornéen ou rétinien, y compris, mais sans s'y limiter, une kératopathie bulleuse/en bande, une abrasion cornéenne, une inflammation/ulcération, une kératoconjonctivite, confirmée par un examen ophtalmologique
• Traitement antérieur par un inhibiteur du FGFR

• Antécédents ou preuves actuelles de :

  • Calcification des tissus, y compris, mais sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, les intestins, le myocarde et les poumons, à l'exception des ganglions lymphatiques calcifiés et des calcifications coronaires asymptomatiques
  • Altérations endocriniennes de l'homéostasie calcium/phosphate, par exemple troubles parathyroïdiens, antécédents de parathyroïdectomie, lyse tumorale, calcinose tumorale, etc.

• Les patients qui reçoivent ou consomment actuellement

  • Médicaments connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) = < 14 jours après le début du traitement à l'étude

    • Médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes = < 7 jours avant le début du traitement à l'étude

  • Amiodarone = < 180 jours avant le début du traitement à l'étude
  • Pamplemousse, jus de pamplemousse, grenades, caramboles, oranges de Séville ou produits = < 7 jours avant le début du traitement à l'étude
  • Warfarine (ou dérivés)

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter,

  • Infection en cours ou active
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

  • Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

    • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association >= 2), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme
    • Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [TA] >= 160 mmHg OU une pression artérielle diastolique >= 100 mmHg malgré les médicaments antihypertenseurs maximaux : se référer aux directives de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] et de la Société internationale d'hypertension [ISH])
    • Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire, de bradycardie au repos ou d'anomalie de conduction
    • Angine de poitrine instable ou infarctus aigu du myocarde < 3 mois avant le début du traitement de l'étude
    • QT corrigé à l'aide de la formule de Fredericia (QTcF) > 450 msec (mâles) ; > 470 ms (femmes)
    • Antécédents de syndrome du QT long congénital
• Sérologie connue (historique) positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B active ou hépatite C active
• Chirurgie majeure (par ex. intra-thoracique, intra-abdominal ou intra-pelvien), biopsie ouverte ou lésion traumatique importante = < 4 semaines et interventions mineures (y compris biopsies percutanées, mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, laparoscopie +/- biopsie) = < 1 semaine avant le début traitement d'étude; les patients qui ont subi une ou plusieurs procédures mineures > 1 semaine avant le début du traitement à l'étude et qui se sont remis des effets secondaires de cette procédure sont éligibles
• Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, considère le participant comme un candidat inapte à recevoir le médicament à l'étude
• A reçu un agent expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription
• Femmes enceintes ou allaitantes; un test de grossesse négatif (sérum ou urine) =< 3 jours avant le début du traitement de l'étude

• Femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement à l'étude ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet) ; l'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage); pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente

  • Combinaison des éléments suivants (a+b ou a+c, ou b+c) :

    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique
    • Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU).
    • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide ; les contraceptifs oraux (CO), les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisés comme seule méthode de contraception
• Les femmes post-ménopausées sont autorisées à participer à cette étude ; les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels pendant et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal