Ингибитор киназы Pan FGFR BGJ398 и комбинированная химиотерапия при лечении пациентов с нелеченным метастатическим раком поджелудочной железы

Критерии включения:

• Фаза Ib: Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы, толстой или прямой кишки, заболевание прогрессирует (определяется как неизлечимое хирургическим путем) или метастатическое, при котором комбинированное лечение с использованием фторурацила, оксалиплатина и иринотекана является рациональным вариантом.
• Все пациенты должны дать согласие на предоставление архивных образцов опухоли; отсутствие поддающихся оценке образцов опухоли не исключает пациента из исследования
• Фаза II: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной метастатической аденокарциномой протоков поджелудочной железы, которые не получали системную химиотерапию по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания; окончательный диагноз метастатической аденокарциномы поджелудочной железы будет поставлен путем интеграции гистопатологических данных в контексте клинических и рентгенологических данных.
• Фаза II: у первоначальных 20 пациентов должны быть поддающиеся оценке исходные образцы опухоли; поддающиеся оценке образцы определяются как образцы, полученные путем биопсии или хирургической резекции и поддающиеся гистологическому анализу; образцы, полученные с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии, не считаются пригодными для оценки; пациенты, у которых нет поддающихся оценке архивных образцов опухоли, должны дать согласие на биопсию ядра опухоли до начала исследуемого лечения, а пациенты, давшие согласие на исходную биопсию опухоли, будут иметь право на получение исследуемого лечения независимо от того, поддаются ли полученные образцы анализу.
• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Фаза Ib: наличие поддающегося оценке заболевания в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Фаза II: наличие как минимум 1 метастатического поражения, кроме первичной опухоли поджелудочной железы, которое можно оценить по критериям RECIST 1.1; ранее облученные поражения не считаются поддающимися оценке
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1500 клеток/мм^3 (Международная система единиц [СИ] 1,5 x 10^9/л)
• Тромбоциты >= 100 000 клеток/мм^3 (единицы СИ 100 x 10^9/л)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (единицы СИ 90 г/л)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 3 x ULN; у пациентов с установленным поражением печени допускается превышение АСТ и АЛТ < 5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина > = 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
• Неорганический фосфор =< ВГН
• Ионизированный кальций =< ВГН
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Участник или законный представитель должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Фаза II: пациент с рецидивом метастатического заболевания = менее 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии после радикальной хирургической резекции не подходит; пациенты с рецидивом метастатического заболевания > 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии имеют право на участие
• Фаза II: пациенты, ранее получавшие системную химиотерапию по поводу метастатической или распространенной аденокарциномы поджелудочной железы, не подходят.
• Фаза II: Диагноз любой второй злокачественной опухоли в течение последних 3 лет, за исключением адекватно пролеченной базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы шейки матки in situ.
• Пациенты с клинически значимым асцитом, требующим парацентеза 2 или более раз в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Известная гиперчувствительность к BGJ398, фторурацилу, оксалиплатину, иринотекану или любому из вспомогательных веществ.
• Семейство гомозиготных UDP-глюкуронозилтрансфераз 1, аллели гена полипептида A1 (UGT1A1)*28 (т.е. 7 повторов TA); тест UGT1A1 должен проводиться в соответствии с местной институциональной практикой
• Паллиативная лучевая терапия (например, обезболивание, костные поражения с риском перелома) завершена = < 2 недель от начала исследуемого лечения; пациент будет иметь право на участие, если паллиативная лучевая терапия будет завершена > 2 недель с начала исследуемого лечения и выздоровеет от токсичности лучевой терапии.
• Легочная эмболия или тромбоз системы глубоких вен (тромбоз глубоких вен [ТГВ]) в течение 2 недель после начала исследуемого лечения; пациенты с тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе должны быть стабильны при терапевтической антикоагулянтной терапии с использованием низкомолекулярного гепарина в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения; использование варфарина (или его производных) не допускается в начале исследуемого лечения.
• Пациенты с известными симптоматическими метастазами в головной мозг, которым требуется стероидная и/или противоэпилептическая терапия; пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до начала исследуемого лечения, а также прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильный; пациенты с лептоменингеальным поражением исключены
• Текущие признаки заболевания/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, эрозию роговицы, воспаление/изъязвление, кератоконъюнктивит, подтвержденные офтальмологическим обследованием
• Предшествующая терапия ингибитором FGFR

• История или текущие свидетельства:

  • Кальцификация тканей, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард и легкие, за исключением кальцификации лимфатических узлов и бессимптомной коронарной кальцификации.
  • Эндокринные изменения кальциево-фосфатного гомеостаза, например, нарушения паращитовидной железы, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз и т. д.

• Пациенты, которые в настоящее время получают или потребляют

  • Лекарства, известные как сильные индукторы или ингибиторы цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4 (CYP3A4) = < 14 дней от начала исследуемого лечения

    • Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной тахикардии =< 7 дней до начала исследуемого лечения

  • Амиодарон = < 180 дней до начала исследуемого лечения
  • Грейпфрут, грейпфрутовый сок, гранаты, звездные фрукты, севильские апельсины или продукты = < 7 дней до начала исследуемого лечения
  • Варфарин (или производные)

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь этим,

  • Текущая или активная инфекция
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования

  • Клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

    • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= 2), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы
    • Неконтролируемая гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление [АД] >= 160 мм рт. ст. ИЛИ диастолическое АД >= 100 мм рт. ст., несмотря на максимальные антигипертензивные препараты: см. рекомендации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] и Международного общества гипертонии [ISH])
    • История или наличие клинически значимых желудочковых аритмий, мерцательной аритмии, брадикардии в покое или нарушения проводимости
    • Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда менее чем за 3 месяца до начала исследуемого лечения
    • Скорректированный интервал QT по формуле Фредерисии (QTcF) > 450 мс (мужчины); > 470 мс (женщины)
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе
• Известные (исторические) положительные серологические реакции на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит В или активный гепатит С
• Серьезная хирургия (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение = < 4 недель и малые процедуры (включая чрескожную биопсию, установку сосудистого доступа, лапароскопию +/- биопсию) = < 1 недели до начала исследование лечения; пациенты, перенесшие незначительные процедуры > 1 недели до начала исследуемого лечения и выздоровевшие от побочных эффектов такой процедуры, имеют право на участие.
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата.
• Получил исследовательский агент в течение 30 дней до регистрации
• Беременные или кормящие женщины; отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) = < 3 дней до начала исследуемого лечения

• Женщины детородного возраста (определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть), если они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта); периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения в рамках исследования; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга); для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Комбинация следующего (a+b или a+c, или b+c):

    • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием; оральные контрацептивы (ОК), инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются в качестве единственного метода контрацепции.
• Женщины в постменопаузе могут участвовать в этом исследовании; женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала
• Сексуально активные мужчины, если только они не используют презерватив во время полового акта во время и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и не должны стать отцами в этот период; презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.