Pan FGFR-kinaseremmer BGJ398 en combinatiechemotherapie bij de behandeling van patiënten met onbehandelde gemetastaseerde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Fase Ib: histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de alvleesklier, het colon of het rectum, waarbij de ziekte vergevorderd is (gedefinieerd als niet chirurgisch te genezen) of gemetastaseerd, bij wie een combinatiebehandeling met fluorouracil, oxaliplatine en irinotecan een rationele optie is
• Alle patiënten moeten toestemming geven voor het verstrekken van gearchiveerde tumormonsters; het niet beschikbaar zijn van evalueerbare tumormonsters sluit de patiënt niet uit van de studie
• Fase II: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom die geen systemische chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte; de definitieve diagnose van gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom zal worden gesteld door de histopathologische gegevens te integreren in de context van de klinische en radiografische gegevens
• Fase II: De eerste 20 patiënten moeten evalueerbare basislijntumormonsters hebben; evalueerbare monsters worden gedefinieerd als monsters die zijn verkregen door kernbiopsie of chirurgische resectie en die geschikt zijn voor histologische analyse; monsters verkregen door biopsie met fijne naaldaspiratie worden niet als evalueerbaar beschouwd; patiënten die geen evalueerbare gearchiveerde tumormonsters hebben, moeten instemmen met een tumorkernbiopsie voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling en patiënten die instemmen met de baseline tumorbiopsie komen in aanmerking voor een onderzoeksbehandeling, ongeacht of de verkregen monsters evalueerbaar zijn
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van =< 1
• Fase Ib: een evalueerbare ziekte hebben volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1-criteria
• Fase II: ten minste 1 metastatische laesie hebben anders dan de primaire alvleeskliertumor die evalueerbaar is volgens de RECIST 1.1-criteria; laesies die eerder zijn bestraald, worden niet als evalueerbaar beschouwd
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 cellen/mm^3 (International System of Units [SI] eenheden 1,5 x 10^9/L)
• Bloedplaatjes >= 100.000 cellen/mm^3 (SI-eenheden 100 x 10^9/L)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl (SI-eenheden 90 g/l)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alanineaminotransferase (ALT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 3 x ULN; bij patiënten waarvan bekend is dat de lever betrokken is, zijn ASAT en ALAT =< 5 x ULN toegestaan
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of geschatte creatinineklaring >= 60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5
• Anorganische fosfor =< ULN
• Geïoniseerd calcium =< ULN
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Deelnemer of wettelijke vertegenwoordiger moet de onderzoekende aard van dit onderzoek begrijpen en een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan het ontvangen van een studiegerelateerde procedure

Uitsluitingscriteria:

• Fase II: Patiënt die terugkeert met gemetastaseerde ziekte =< 6 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie na curatieve chirurgische resectie komt niet in aanmerking; patiënten die terugkeren met gemetastaseerde ziekte > 6 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie komen in aanmerking
• Fase II: Patiënten die eerder systemische chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerd of gevorderd pancreasadenocarcinoom komen niet in aanmerking
• Fase II: Diagnose van een tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar, behalve bij adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom of in-situ cervicaal carcinoom
• Patiënten met klinisch significante ascites die 2 of meer keer paracentese nodig hebben binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Bekende overgevoeligheid voor BGJ398, fluorouracil, oxaliplatine, irinotecan of voor één van de hulpstoffen
• Homozygoot UDP-glucuronosyltransferase 1-familie, polypeptide A1 (UGT1A1)*28 (d.w.z. 7 TA-herhalingen) genallelen; de UGT1A1-test moet worden uitgevoerd volgens de praktijk van de lokale instelling
• Palliatieve bestralingsbehandeling (bijv. pijnbeheersing, botlaesies met risico op breuk) voltooid =< 2 weken na aanvang van de studiebehandeling; patiënt komt in aanmerking als palliatieve radiotherapie voltooid is > 2 weken vanaf het begin van de studiebehandeling en hersteld is van radiotherapietoxiciteit
• Longembolie of trombose van het diepe veneuze systeem (diepe veneuze trombose [DVT]) binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling; patiënten met een voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoeningen moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling stabiel zijn op therapeutische antistolling met behulp van heparine met laag moleculair gewicht (LMW); gebruik van warfarine (of derivaten) is niet toegestaan ​​bij aanvang van de studiebehandeling
• Patiënten met bekende symptomatische hersenmetastasen die steroïden en/of anti-epileptica nodig hebben; patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, en de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en neurologisch zijn stal; patiënten met leptomeningeale betrokkenheid zijn uitgesloten
• Actueel bewijs van hoornvlies- of netvliesaandoening/keratopathie inclusief maar niet beperkt tot bulleuze/bandkeratopathie, hoornvliesafschilfering, ontsteking/ulceratie, keratoconjunctivitis, bevestigd door oftalmologisch onderzoek
• Voorafgaande therapie met FGFR-remmers

• Geschiedenis of actueel bewijs van:

  • Weefselverkalking inclusief, maar niet beperkt tot, het zachte weefsel, nieren, darmen, myocardium en longen met uitzondering van verkalkte lymfeklieren en asymptomatische coronaire verkalking
  • Endocriene veranderingen van de calcium/fosfaat-homeostase, bijv. aandoeningen van de bijschildklier, voorgeschiedenis van parathyroïdectomie, tumorlysis, tumorale calcinose enz.

• Patiënten die momenteel ontvangen of consumeren

  • Medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) =< 14 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling

    • Medicijnen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes =< 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling

  • Amiodaron =< 180 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
  • Grapefruit, pompelmoessap, granaatappels, stervruchten, Sevilla-sinaasappelen of producten =< 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
  • Warfarine (of derivaten)

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief, maar niet beperkt tot,

  • Lopende of actieve infectie
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

  • Klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

    • Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association-graad >= 2), linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door middel van multi-gated acquisitiescan (MUGA)-scan of echocardiogram
    • Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [BP] >= 160 mmHg OF diastolische BP >= 100 mmHg ondanks maximale antihypertensiva: raadpleeg de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] - International Society of Hypertension [ISH])
    • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire aritmieën, atriumfibrilleren, bradycardie in rust of geleidingsafwijkingen
    • Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct < 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
    • Gecorrigeerde QT met behulp van de formule van Fredericia (QTcF) > 450 msec (mannen); > 470 ms (vrouwen)
    • Geschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom
• Bekende (historische) positieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV) serologie, actieve hepatitis B- of actieve hepatitis C-infectie
• Grote operatie (bijv. intra-thoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken), open biopsie of significant traumatisch letsel =< 4 weken en kleine procedures (waaronder percutane biopsieën, plaatsing van vasculair toegangsapparaat, laparoscopie +/- biopsie) =< 1 week voor aanvang studie behandeling; patiënten die een kleine ingreep hebben ondergaan > 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en hersteld zijn van de bijwerkingen van een dergelijke ingreep komen in aanmerking
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen
• Elke aandoening waarbij de deelnemer naar de mening van de onderzoeker een ongeschikte kandidaat is om het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen
• Kreeg een onderzoeksagent binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving
• Zwangere of zogende vrouwen; een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) =< 3 dagen voor aanvang van de studiebehandeling

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden), tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na het stopzetten van de studiebehandeling; zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon); periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voor het nemen van de onderzoeksbehandeling; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Sterilisatie man (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening); voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt

  • Combinatie van het volgende (a+b of a+c, of b+c):

    • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS).
    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil; orale anticonceptiva (OC), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan ​​als enige anticonceptiemethode
• Postmenopauzale vrouwen mogen deelnemen aan dit onderzoek; vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet vruchtbaar
• Seksueel actieve mannen tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken; ook door gesteriliseerde mannen moet een condoom worden gebruikt om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend