Pan FGFR-kinaasi-inhibiittori BGJ398 ja yhdistelmäkemoterapia potilaiden hoidossa, joilla on hoitamaton metastaattinen haimasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Vaihe Ib: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu haiman, paksusuolen tai peräsuolen adenokarsinooma, joka on pitkälle edennyt (määritelty ei kirurgisesti parannettavissa olevaksi) tai metastaattinen, jolle fluorourasiilin, oksaliplatiinin ja irinotekaanin yhdistelmähoito on järkevä vaihtoehto
• Kaikkien potilaiden on suostuttava toimittamaan arkistoituja kasvainnäytteitä; arvioitavien kasvainnäytteiden puuttuminen ei sulje pois potilasta tutkimuksesta
• Vaihe II: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen haiman duktaalinen adenokarsinooma, jotka eivät ole saaneet systeemistä kemoterapiaa edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi; metastaattisen haiman adenokarsinooman lopullinen diagnoosi tehdään yhdistämällä histopatologiset tiedot kliinisten ja radiografisten tietojen yhteydessä
• Vaihe II: Alkuperäisillä 20 potilaalla on oltava arvioitavissa olevat kasvainnäytteet; arvioitavissa olevat näytteet määritellään näytteet, jotka on saatu ydinbiopsialla tai kirurgisella resektiolla ja jotka voidaan muuttaa histologiseen analyysiin; hienon neulan aspiraatiobiopsialla otettuja näytteitä ei pidetä arvioitavina; potilaiden, joilla ei ole arvioitavia arkistoituja kasvainnäytteitä, on suostuttava kasvaimen ydinbiopsiaan ennen tutkimushoidon aloittamista, ja potilaat, jotka suostuvat perustason kasvainbiopsiaan, ovat oikeutettuja tutkimushoitoon riippumatta siitä, ovatko saadut näytteet arvioitavissa.
• Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Vaihe Ib: Arvioitavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 kriteerien mukaan
• Vaihe II: Sinulla on vähintään yksi metastaattinen leesio, joka on muu kuin primaarinen haimakasvain, joka on arvioitava RECIST 1.1 -kriteerien mukaan; aiemmin säteilytettyjä vaurioita ei pidetä arvioitavissa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1 500 solua/mm^3 (kansainvälinen yksikköjärjestelmä [SI] yksiköt 1,5 x 10^9/l)
• Verihiutaleet >= 100 000 solua/mm^3 (SI-yksikköä 100 x 10^9/l)
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (SI-yksiköt 90 g/l)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) / seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) = < 3 x ULN; potilailla, joilla tiedetään maksan toimintaan, ASAT ja ALAT = < 5 x ULN ovat sallittuja
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) =< 1,5
• Epäorgaaninen fosfori =< ULN
• Ionisoitu kalsium = < ULN
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä
• Osallistujan tai laillisen edustajan on ymmärrettävä tämän tutkimuksen tutkittava luonne ja allekirjoitettava riippumattoman eettisen komitean/instituutin arviointilautakunnan hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen minkään tutkimukseen liittyvän menettelyn vastaanottamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Vaihe II: Potilas, jolla uusiutuu metastaattinen sairaus = < 6 kuukautta adjuvanttikemoterapian päättymisestä parantavassa tarkoituksessa tehdyn kirurgisen resektion jälkeen, ei ole kelvollinen; potilaat, joilla uusiutuu metastaattinen sairaus > 6 kuukautta adjuvanttikemoterapian päättymisen jälkeen, ovat kelvollisia
• Vaihe II: Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet systeemistä kemoterapiaa metastasoituneen tai edenneen haiman adenokarsinooman vuoksi, eivät ole kelvollisia
• Vaihe II: Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi viimeisten 3 vuoden aikana lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää tai okasolusyöpää tai in situ kohdunkaulan karsinoomaa
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä askites, joka vaatii paracenteesia kahdesti tai useammin 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Tunnettu yliherkkyys BGJ398:lle, fluorourasiilille, oksaliplatiinille, irinotekaanille tai jollekin apuaineelle
• Homotsygoottinen UDP-glukuronosyylitransferaasi 1 -perhe, polypeptidi A1 (UGT1A1)*28 (eli 7 TA-toistoa) geenialleelit; UGT1A1-testi tulisi suorittaa paikallisen institutionaalisen käytännön mukaisesti
• Palliatiivinen sädehoito (esim. kivunhallinta, murtumariskillä olevat luuvauriot) päättynyt = < 2 viikkoa tutkimushoidon aloittamisesta; potilas on kelvollinen, jos palliatiivinen sädehoito on päättynyt > 2 viikkoa tutkimushoidon aloittamisesta ja on toipunut sädehoidon toksisuudesta
• keuhkoembolia tai syvän laskimojärjestelmän tromboosi (syvä laskimotromboosi [DVT]) 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta; potilaiden, joilla on ollut tromboembolinen sairaus, tulisi olla vakaa terapeuttisessa antikoagulaatiohoidossa, jossa käytetään matalan molekyylipainon (LMW) hepariinia vähintään 2 viikon ajan ennen tutkimushoidon aloittamista; varfariinin (tai johdannaisten) käyttö ei ole sallittua tutkimushoidon alussa
• Potilaat, joilla on tunnettuja oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, jotka vaativat steroideja ja/tai epilepsiahoitoa; potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu aivoetäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoitonsa loppuun ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimushoidon aloittamista ja ovat keskeyttäneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikoksi ja ovat neurologisia vakaa; potilaat, joilla on leptomeningeaalista vaikutusta, suljetaan pois
• Nykyiset todisteet sarveiskalvon tai verkkokalvon häiriöstä/keratopatiasta, mukaan lukien muttei rajoittuen rakkula-/nauhakeratopatia, sarveiskalvon hankaus, tulehdus/haavauma, keratokonjunktiviitti, jotka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella
• Aikaisempi FGFR-inhibiittorihoito

• Historia tai nykyiset todisteet:

  • Kudosten kalkkeutuminen mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, pehmytkudokset, munuaiset, suolet, sydänlihas ja keuhkot lukuun ottamatta kalkkeutuneita imusolmukkeita ja oireetonta sepelvaltimoiden kalkkeutumista
  • Endokriiniset muutokset kalsium/fosfaattihomeostaasissa, esim. lisäkilpirauhasen häiriöt, aiemmat lisäkilpirauhasen poisto, kasvaimen hajoaminen, kasvainkalsinoosi jne.

• Potilaat, jotka parhaillaan saavat tai kuluttavat

  • Lääkkeet, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450:n indusoijia tai estäjiä, perhe 3, alaryhmä A, polypeptidi 4 (CYP3A4) = < 14 päivää tutkimushoidon aloittamisesta

    • Lääkkeet, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes = < 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista

  • Amiodaroni = < 180 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Greippi, greippimehu, granaattiomena, tähtihedelmät, Sevillan appelsiinit tai tuotteet = < 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Varfariini (tai johdannaiset)

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen,

  • Jatkuva tai aktiivinen infektio
  • Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista

  • Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka >= 2), vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) skannauksella tai kaikukardiogrammilla
    • Hallitsematon verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi [BP] >= 160 mmHg TAI diastolinen verenpaine >= 100 mmHg maksimaalisista verenpainelääkkeistä huolimatta: katso Maailman terveysjärjestön [WHO] - International Society of Hypertension [ISH] -ohjeet)
    • Kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä, eteisvärinä, lepobradykardia tai johtumishäiriö
    • Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti < 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista
    • Korjattu QT Frederician kaavalla (QTcF) > 450 ms (miehet); > 470 ms (naiset)
    • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
• Tunnettu (historiallinen) positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) serologia, aktiivinen hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C -infektio
• Iso leikkaus (esim. rintakehänsisäinen, vatsansisäinen tai lantionsisäinen), avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma = < 4 viikkoa ja pienet toimenpiteet (mukaan lukien perkutaaniset biopsiat, verisuonipääsylaitteen sijoittaminen, laparoskopia +/- biopsia) = < 1 viikko ennen aloittamista tutkimus hoito; potilaat, joille on tehty vähäisiä toimenpiteitä > 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista ja jotka ovat toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista, ovat kelvollisia
• Ei halua tai pysty noudattamaan protokollavaatimuksia
• Mikä tahansa tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan ei kelpaa saamaan tutkimuslääkettä
• Sai tutkijan 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Raskaana olevat tai imettävät naiset; negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) = < 3 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (määriteltynä kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi), elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen; erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa); säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisen sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa); tutkimuksessa mukana oleville naispotilaille vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani

  • Yhdistelmä seuraavista (a+b tai a+c tai b+c):

    • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
    • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen.
    • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa; suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet (OC), ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja ainoana ehkäisymenetelmänä
• Postmenopausaaliset naiset saavat osallistua tähän tutkimukseen; Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana tutkimushoidon viimeisen annoksen aikana ja 3 kuukauden ajan sen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana; kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta